Interwencja insuliny Fr1da

Cukrzyca typu 1 (T1D) jest chorobą dotykającą głównie dzieci. T1D jest poprzedzona autoimmunizacją wysp trzustkowych, która często zaczyna się we wczesnym dzieciństwie i która osiąga szczyt zachorowań w wieku około 1 do 2 lat. Wcześniejsze badania pokazują, że autoprzeciwciała z wieloma wyspami wskazują na punkt ograniczonego powrotu na ścieżce do T1D. Każdego roku u około 10% dzieci z obecnością autoprzeciwciał przeciwko wielu wyspom następuje progresja od pozytywnego wyniku autoprzeciwciał do wysp trzustkowych do objawowej T1D. Dlatego potrzebna jest terapia i interwencja, aby zmienić nieuchronną drogę do uzależnienia od insuliny. Leczenie należy rozpocząć wcześnie, gdy większość komórek beta jest jeszcze nienaruszona i gdy proces autoimmunologiczny jest mniej zaawansowany, może być bardziej skuteczny.

Podawanie insuliny doustnej dzieciom z dodatnim wynikiem autoprzeciwciał z wieloma wyspami daje możliwość tolerancji immunologicznej na komórki beta, a tym samym chroni przed progresją do T1D. Wcześniejsze badania na gryzoniach wykazały, że podawanie insuliny przez błonę śluzową jest skuteczne w wywoływaniu regulacyjnych odpowiedzi immunologicznych, które mogą zapobiegać cukrzycy autoimmunologicznej. Badania na myszach wykazały, że ważna jest dawka doustnej insuliny. W badaniach na ludziach doustne podawanie insuliny wykazuje doskonały profil bezpieczeństwa, bez działań niepożądanych w dawkach od 2,5 do 7,5 mg na dobę (1-3). Podawanie doustnej insuliny (7,5 mg dziennie) krewnym pierwszego stopnia pacjentów z T1D w stanie przedcukrzycowym z dodatnim wynikiem ICA i IAA w badaniu DPT-1 nie wykazało znaczącego korzystnego efektu w analizie zamiaru leczenia. Sub-analiza danych wykazała jednak znaczną korzyść u krewnych z wyższym mianem IAA.

Badanie Pre-POINT, pierwsze podstawowe badanie mające na celu określenie dawki szczepienia autoantygenem, w którym dzieciom z genetycznym wysokim ryzykiem cukrzycy typu 1 podawano doustnie badane dzienne dawki insuliny (2,5 mg; 7,5 mg; 22,5 mg i 67,5 mg), wykazało, że pięć z sześciu u dzieci narażonych na dawkę 67,5 mg insuliny wykazano obecność przeciwciał lub odpowiedzi limfocytów T na insulinę. Odpowiedź różniła się od typowych odpowiedzi obserwowanych u dzieci, u których rozwinęła się cukrzyca, tym, że odpowiedzi przeciwciał miały słabe powinowactwo, a odpowiedzi komórek T miały przewagę komórek z fenotypami komórek T regulatorowych (37). Wyniki te są również zachęcające z punktu widzenia bezpieczeństwa i wskazują, że doustna ekspozycja na insulinę w dawkach, które są w przybliżeniu równoważne skutecznym dawkom u gryzoni, może promować tolerancję u dzieci.

Badanie prewencji wtórnej z zastosowaniem 7,5 mg doustnej insuliny podawanej codziennie jest obecnie prowadzone przez TrialNet Study Group i obejmuje Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München jako ośrodek badawczy. Autoprzeciwciała, osoby z normoglikemią w wieku od 3 do 45 lat są leczone insuliną doustną. W obecnie prowadzonym badaniu nie zgłoszono dotychczas żadnych problemów związanych z bezpieczeństwem.

Substancją czynną do podawania doustnego jest insulina ludzka, syntetyzowana w specjalnym, niewywołującym chorób szczepie laboratoryjnym bakterii Escherichia coli, który został zmodyfikowany genetycznie przez dodanie genu odpowiedzialnego za produkcję insuliny ludzkiej (Lilly Pharmaceuticals, Indianapolis, Indiana, USA). . Fizyczne, chemiczne i farmaceutyczne właściwości insuliny ludzkiej zostały dobrze udokumentowane przez producenta. Insulina doustna będzie podawana w postaci kapsułki zawierającej 7,5 mg substancji czynnej wraz z substancją wypełniającą celulozą oraz eskalacją dawki do 67,5 mg substancji czynnej wraz z substancją wypełniającą celulozą. Po spożyciu większość insuliny zostanie rozłożona przez kwasy żołądkowe. Dostarczanie dojelitowe i ogólnoustrojowa dostępność są zatem mało prawdopodobne, a skuteczność aktywnej insuliny prawdopodobnie ogranicza się do błony śluzowej jamy ustnej.

Badanie interwencyjne Fr1da dotyczące insuliny zakłada stosowanie dawek doustnych na poziomie 7,5 mg i 67,5 mg na dobę. Celem badania jest ustalenie, czy codzienne podawanie do 67,5 mg insuliny małym dzieciom w wieku od 2 do 12 lat z autoprzeciwciałami wielowyspowymi zmienia odpowiedź immunologiczną na insulinę w okresie interwencji wynoszącym 12 miesięcy oraz czy zmiana odpowiedzi immunologicznej jest związane z ochroną przed rozwojem dysglikemii lub cukrzycy oraz czy doustne leczenie insuliną zmniejsza szybkość progresji do dysglikemii lub cukrzycy.

Jak dotąd nie wykazano, aby odpowiedź immunologiczna na doustne leczenie insuliną wskazywała na ochronę przed chorobą. Aby temu zaradzić, w badaniu Fr1da Insulin Intervention Study uwzględniono dysglikemię jako drugorzędny wynik badania, dzięki nowym danym wskazującym, że dysglikemia jest ważnym wynikiem na ścieżce do cukrzycy typu 1. Gdy taka dysglikemia występuje u wielu pacjentów z autoprzeciwciałami, średni czas do wystąpienia klinicznej objawowej cukrzycy wynosi średnio 2 lata.