Fr1da 胰岛素干预

1 型糖尿病 (T1D) 是一种主要影响儿童的疾病。 T1D 之前是胰岛自身免疫，通常在儿童早期开始，发病高峰在 1 至 2 岁左右。 以前的研究表明，多种胰岛自身抗体表明 T1D 路径中的一个有限返回点。 每年，大约 10% 的多胰岛自身抗体阳性儿童从胰岛自身抗体阳性进展为有症状的 T1D。 因此，需要治疗和干预来改变胰岛素依赖的必然途径。 当大多数 β 细胞仍完好无损并且自身免疫过程不那么先进时，应及早开始治疗可能更有效。

在多胰岛自身抗体阳性儿童中口服胰岛素可提供针对 β 细胞的免疫耐受性，从而防止进展为 T1D。 先前对啮齿动物的研究表明，粘膜给药胰岛素可有效诱导可预防自身免疫性糖尿病的调节性免疫反应。 小鼠研究表明口服胰岛素的剂量很重要。 在人类研究中，口服胰岛素给药显示出极好的安全性，在每天 2.5 至 7.5 毫克的剂量下没有不良副作用 (1-3)。 在 DPT-1 研究中，对 T1D 患者的糖尿病前期 ICA 和 IAA 阳性一级亲属给予口服胰岛素（每天 7.5 mg）在意向治疗分析中没有显着的有益效果。 然而，对数据的子分析显示，那些具有较高滴度 IAA 的亲属有显着益处。

Pre-POINT 研究是第一个主要的自身抗原疫苗接种剂量探索研究，其中有 1 型糖尿病高遗传风险的儿童每天口服胰岛素测试剂量（2.5 毫克；7.5 毫克；22.5 毫克和 67.5 毫克）显示六分之五暴露于 67.5 毫克胰岛素剂量的儿童有抗体或 T 细胞对胰岛素反应的证据。 该反应不同于在患糖尿病的儿童中看到的典型反应，因为抗体反应的亲和力较弱，而 T 细胞反应主要是具有调节性 T 细胞表型的细胞 (37)。 从安全的角度来看，这些结果也令人鼓舞，表明口服胰岛素的剂量大约相当于啮齿动物的有效剂量，可能会促进儿童的耐受性。

TrialNet 研究小组目前正在进行一项每天使用 7.5 毫克口服胰岛素的二级预防研究，研究地点包括 Forschergruppe Diabetes，Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München。 自身抗体、血糖正常的 3 至 45 岁受试者接受口服胰岛素治疗。 在这项目前进行的试验中，到目前为止还没有报告安全问题。

用于口服应用的活性物质是人胰岛素，它是在一种特殊的非致病性大肠杆菌实验室菌株中合成的，该菌株已通过添加人胰岛素生产基因进行了基因改造（Lilly Pharmaceuticals，Indianapolis，Indiana，USA） . 制造商已详细记录了人胰岛素的物理、化学和药物特性。 口服胰岛素将作为含有 7.5 毫克活性物质和填充物质纤维素的胶囊使用，剂量增加到 67.5 毫克活性物质和填充物质纤维素。 摄入后，大部分胰岛素会被胃酸降解。 因此不太可能通过肠内给药和全身利用，活性胰岛素的功效可能仅限于口腔粘膜。

Fr1da 胰岛素干预研究计划口服剂量为每天 7.5 毫克和 67.5 毫克。 该研究的目的是确定在 12 个月的干预期内，对 2 岁至 12 岁的患有多种胰岛自身抗体的幼儿每天给予高达 67.5 mg 的胰岛素是否会改变对胰岛素的免疫反应，以及免疫反应的改变是否是与防止发生血糖异常或糖尿病有关，以及口服胰岛素治疗是否能降低血糖异常或糖尿病的进展速度。

尚未证明对口服胰岛素治疗的免疫反应表明可以预防疾病。 为了解决这个问题，Fr1da 胰岛素干预研究将血糖异常作为试验的共同主要结果，通过新数据表明血糖异常是 1 型糖尿病的有效结果。 一旦此类血糖异常出现在多个自身抗体阳性受试者中，平均需要 2 年时间才会出现临床症状性糖尿病。