Fr1da insulinintervention

Type 1 diabetes (T1D) er en sygdom, der overvejende rammer børn. T1D er forudgået af ø-autoimmunitet, som ofte starter i den tidlige barndom, og som har en maksimal forekomst omkring 1 til 2 års alderen. Tidligere undersøgelser viser, at flere ø-autoantistoffer indikerer et punkt med begrænset tilbagevenden i vejen til T1D. Hvert år udvikler omkring 10 % af børn med multiple ø-autoantistof-positive sig fra ø-autoantistof-positivitet til symptomatisk T1D. Derfor er terapi og intervention nødvendig for at ændre den uundgåelige vej til insulinafhængighed. Behandling bør påbegyndes tidligt, når de fleste betaceller stadig er intakte, og når den autoimmune proces er mindre fremskreden, kan det være mere effektivt.

Administration af oral insulin til børn med flere autoantistofpositive øer giver mulighed for immunologisk tolerance mod betaceller og beskytter derved mod progression til T1D. Tidligere undersøgelser af gnavere har vist, at slimhindeadministration af insulin er effektiv til at inducere regulatoriske immunresponser, der kan forhindre autoimmun diabetes. Museundersøgelser viste, at dosis af oral insulin er vigtig. I humane undersøgelser viser oral insulinadministration en fremragende sikkerhedsprofil uden bivirkninger ved doser mellem 2,5 og 7,5 mg dagligt (1-3). Administrationen af ​​oral insulin (7,5 mg pr. dag) til prædiabetiske ICA- og IAA-positive førstegradsslægtninge til T1D-patienter i DPT-1-studiet viste ingen signifikant gavnlig effekt i intentionen om behandlingsanalyse. En underanalyse af dataene viste imidlertid signifikant fordel hos de slægtninge med højere titer IAA.

Pre-POINT-studiet, det første primære autoantigenvaccinationsdosisfindende studie, hvor børn med høj genetisk risiko for type 1-diabetes fik dagligt testede insulindoser (2,5 mg; 7,5 mg; 22,5 mg og 67,5 mg), viste fem ud af seks børn udsat for en dosis på 67,5 mg insulin havde tegn på et antistof- eller T-cellerespons på insulin. Responsen afveg fra de typiske responser set hos børn, der udvikler diabetes, ved at antistofresponserne var af svag affinitet, og T-celleresponserne havde en overvægt af celler med regulatoriske T-cellefænotyper (37). Disse resultater er også opmuntrende ud fra et sikkerhedssynspunkt og indikerer, at oral eksponering for insulin i doser, der omtrent svarer til effektive doser hos gnavere, kan fremme tolerance hos børn.

Et sekundært forebyggelsesstudie med 7,5 mg oral insulin administreret dagligt udføres i øjeblikket af TrialNet Study Group og inkluderer Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München som et studiested. Autoantistof, normoglykæmiske forsøgspersoner i alderen 3 til 45 år behandles med oral insulin. I dette aktuelt gennemførte forsøg har der hidtil ikke været rapporteret sikkerhedsproblemer.

Det aktive stof til oral anvendelse er human insulin, syntetiseret i en speciel ikke-sygdomsproducerende laboratoriestamme af Escherichia coli-bakterier, der er blevet genetisk ændret ved tilføjelse af genet for human insulinproduktion (Lilly Pharmaceuticals, Indianapolis, Indiana, USA) . De fysiske, kemiske og farmaceutiske egenskaber af human insulin er veldokumenteret af producenten. Oral Insulin påføres som en kapsel indeholdende 7,5 mg af det aktive stof sammen med fyldstof cellulose og en dosiseskalering til 67,5 mg af det aktive stof sammen med fyldstof cellulose. Efter indtagelse vil det meste af insulinen blive nedbrudt af mavesyrer. Enterisk levering og systemisk tilgængelighed er derfor usandsynlig, og effektiviteten af ​​aktivt insulin er sandsynligvis begrænset til mundslimhinden.

Fr1da-insulininterventionsundersøgelsen tilsigter doser til oral applikation på 7,5 mg og 67,5 mg pr. dag. Formålet med undersøgelsen er at afgøre, om daglig administration af op til 67,5 mg insulin til små børn i alderen 2 år til 12 år med flere ø-autoantistoffer ændrer immunresponset på insulin over en interventionsperiode på 12 måneder, og om et ændret immunrespons er forbundet med beskyttelse mod udvikling af dysglykæmi eller diabetes, og om oral insulinbehandling reducerer hastigheden af ​​progression til dysglykæmi eller diabetes.

Immunresponset på oral insulinbehandling er endnu ikke påvist at indikere beskyttelse mod sygdom. For at løse dette inkluderede Fr1da Insulin Intervention Study dysglykæmi som et co-primært resultat i forsøget gennem nye data, der indikerer, at dysglykæmi er et gyldigt resultat på vejen til type 1 diabetes. Når en sådan dysglykæmi er til stede hos flere autoantistofpositive forsøgspersoner, er der en gennemsnitlig tid på 2 år til klinisk symptomatisk diabetes.