Fr1da-insuliiniinterventio

Tyypin 1 diabetes (T1D) on sairaus, joka vaikuttaa pääasiassa lapsiin. T1D:tä edeltää saarekeautoimmuniteetti, joka alkaa usein varhaislapsuudessa ja jonka esiintyvyys on huipussaan noin 1-2 vuoden iässä. Aiemmat tutkimukset osoittavat, että useat saarekeautovasta-aineet osoittavat rajallisen paluupisteen polulla T1D:hen. Joka vuosi noin 10 % useiden saarekkeiden autovasta-ainepositiivisista lapsista etenee saarekeautovasta-ainepositiivisuudesta oireiseen T1D:hen. Siksi tarvitaan terapiaa ja interventiota väistämättömän insuliiniriippuvuuden muuttamiseksi. Hoito tulee aloittaa aikaisin, kun useimmat beetasolut ovat vielä ehjiä ja kun autoimmuuniprosessi on vähemmän edennyt, voi olla tehokkaampaa.

Suun kautta annettavan insuliinin antaminen useille saarekkeille autovasta-ainepositiivisille lapsille tarjoaa mahdollisuuden immunologiseen sietokykyyn beetasoluja vastaan ​​ja suojaa siten etenemiseltä T1D:ksi. Aiemmat jyrsijöillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että insuliinin antaminen limakalvolle on tehokas säätelevien immuunivasteiden indusoinnissa, jotka voivat estää autoimmuunidiabeteksen. Hiiritutkimukset osoittivat, että suun kautta otettavan insuliinin annos on tärkeä. Ihmistutkimuksissa insuliinin oraalinen antaminen osoittaa erinomaisen turvallisuusprofiilin ilman haitallisia sivuvaikutuksia annoksilla 2,5-7,5 mg/vrk (1-3). Suun kautta annettavan insuliinin (7,5 mg päivässä) antaminen prediabeettisille ICA- ja IAA-positiivisille T1D-potilaiden ensimmäisen asteen sukulaisille DPT-1-tutkimuksessa ei osoittanut merkittävää myönteistä vaikutusta hoitoanalyysiin. Tietojen osa-analyysi osoitti kuitenkin merkittävää hyötyä niillä sukulaisilla, joilla oli korkeampi IAA-tiitteri.

Pre-POINT-tutkimus, ensimmäinen primaarinen autoantigeenirokotteen annosmääritystutkimus, jossa lapsille, joilla oli korkea geneettinen riski sairastua tyypin 1 diabetekseen, annettiin insuliinia suun kautta päivittäin testattuina annoksina (2,5 mg; 7,5 mg; 22,5 mg ja 67,5 mg), osoitti viisi kuudesta. 67,5 mg:n insuliiniannokselle altistetuilla lapsilla oli näyttöä vasta-aine- tai T-soluvasteesta insuliinille. Vaste erosi tyypillisistä vasteista, joita havaittiin lapsilla, joille kehittyy diabetes, sillä vasta-ainevasteilla oli heikko affiniteetti ja T-soluvasteissa oli hallitseva osa soluista, joilla oli sääteleviä T-solufenotyyppejä (37). Nämä tulokset ovat rohkaisevia myös turvallisuuden näkökulmasta ja osoittavat, että suun kautta tapahtuva insuliinialtistus annoksilla, jotka vastaavat suunnilleen tehokkaita annoksia jyrsijöillä, voi edistää lasten sietokykyä.

TrialNet Study Group suorittaa tällä hetkellä sekundaarista ehkäisytutkimusta, jossa käytetään 7,5 mg suun kautta otettavaa insuliinia päivittäin, ja se sisältää Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität Münchenin tutkimuspaikan. Autovasta-aineita, normoglykeemisiä 3–45-vuotiaita henkilöitä hoidetaan suun kautta otettavalla insuliinilla. Tässä parhaillaan suoritettavassa kokeessa ei ole toistaiseksi raportoitu turvallisuusongelmia.

Suun kautta annettava vaikuttava aine on ihmisinsuliini, joka on syntetisoitu erityisessä ei-tautia tuottavassa Escherichia coli -bakteerin laboratoriokannassa, joka on muunnettu geneettisesti lisäämällä ihmisinsuliinin tuotantogeeni (Lilly Pharmaceuticals, Indianapolis, Indiana, USA). . Valmistaja on dokumentoinut hyvin ihmisinsuliinin fysikaaliset, kemialliset ja farmaseuttiset ominaisuudet. Oraaliinsuliinia annostellaan kapselina, joka sisältää 7,5 mg vaikuttavaa ainetta yhdessä täyteaineen selluloosan kanssa ja annos nostetaan 67,5 mg:aan vaikuttavaa ainetta yhdessä täyteaineen selluloosan kanssa. Nielemisen jälkeen mahahapot hajottavat suurimman osan insuliinista. Enteraalinen annostelu ja systeeminen saatavuus ovat siksi epätodennäköisiä, ja aktiivisen insuliinin teho rajoittuu todennäköisesti suun limakalvolle.

Fr1da-insuliiniinterventiotutkimuksessa suun kautta annettavat annokset ovat 7,5 mg ja 67,5 mg päivässä. Tutkimuksen tavoitteena on selvittää, muuttaako päivittäinen annos enintään 67,5 mg insuliinia pienille 2-12-vuotiaille lapsille, joilla on useita saarekeautovasta-aineita, immuunivasteita insuliinille 12 kuukauden interventiojakson aikana ja onko muuttunut immuunivaste. liittyy suojaamiseen dysglykemian tai diabeteksen kehittymiseltä ja vähentääkö suun kautta otettava insuliinihoito dysglykemian tai diabeteksen etenemistä.

Immuunivasteen oraaliselle insuliinihoidolle ei ole vielä osoitettu osoittavan suojaa taudeilta. Tämän ratkaisemiseksi Fr1da-insuliiniinterventiotutkimus sisälsi dysglykemian tutkimuksen ensisijaisena tuloksena uusien tietojen avulla, jotka osoittivat, että dysglykemia on kelvollinen tulos tiellä tyypin 1 diabetekseen. Kun tällaista dysglykemiaa esiintyy useilla autovasta-ainepositiivisilla koehenkilöillä, kliiniseen oireiseen diabetekseen kuluu keskimäärin 2 vuotta.