Fr1da Inzulinová intervence

Diabetes 1. typu (T1D) je onemocnění, které postihuje převážně děti. T1D předchází ostrůvková autoimunita, která často začíná v raném dětství a která má nejvyšší výskyt ve věku kolem 1 až 2 let. Předchozí studie ukazují, že mnohočetné ostrůvkové autoprotilátky naznačují bod omezeného návratu v cestě k T1D. Každý rok asi 10 % dětí pozitivních na mnohočetné ostrůvkové autoprotilátky progreduje z pozitivity ostrůvkových autoprotilátek do symptomatické T1D. Ke změně nevyhnutelné cesty k závislosti na inzulínu je tedy zapotřebí terapie a intervence. Léčba by měla být zahájena včas, když je většina beta buněk stále intaktní a když je autoimunitní proces méně pokročilý, může být účinnější.

Podání perorálního inzulinu dětem s pozitivními autoprotilátkami na více ostrůvků nabízí potenciál pro imunologickou toleranci vůči beta buňkám, a tím chrání před progresí do T1D. Předchozí studie na hlodavcích ukázaly, že slizniční podávání inzulínu je účinné při indukci regulačních imunitních reakcí, které mohou zabránit autoimunitnímu diabetu. Studie na myších ukázaly, že dávka perorálního inzulínu je důležitá. Ve studiích na lidech perorální podávání inzulínu vykazuje vynikající bezpečnostní profil bez nežádoucích vedlejších účinků v dávkách mezi 2,5 a 7,5 mg denně (1-3). Podávání perorálního inzulinu (7,5 mg denně) prediabetickým příbuzným prvního stupně pacientů s T1D pozitivním na ICA a IAA v rámci studie DPT-1 neprokázalo žádný významný příznivý účinek v analýze záměru léčit. Dílčí analýza dat však ukázala významný přínos u těch příbuzných s vyšším titrem IAA.

Studie Pre-POINT, první primární autoantigenová vakcinační studie pro zjištění dávky, ve které byl dětem s vysokým genetickým rizikem pro diabetes 1. typu podáván inzulin orálně denně v testovaných dávkách (2,5 mg; 7,5 mg; 22,5 mg a 67,5 mg), ukázala pět ze šesti děti vystavené dávce 67,5 mg inzulinu měly prokázanou protilátkovou nebo T buněčnou odpověď na inzulin. Odpověď se lišila od typických odpovědí pozorovaných u dětí, u kterých se rozvinul diabetes v tom, že protilátkové odpovědi měly slabou afinitu a odpovědi T buněk měly převahu buněk s regulačními fenotypy T buněk (37). Tyto výsledky jsou také povzbudivé z hlediska bezpečnosti a ukazují, že perorální expozice inzulinu v dávkách, které jsou přibližně ekvivalentní účinným dávkám u hlodavců, může podporovat toleranci u dětí.

Studie sekundární prevence s použitím 7,5 mg perorálního inzulínu podávaného denně v současnosti provádí Study Group TrialNet a zahrnuje jako místo studie Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München. Autoprotilátky, normoglykemičtí jedinci ve věku 3 až 45 let jsou léčeni perorálním inzulínem. V této aktuálně prováděné studii nebyly dosud hlášeny žádné bezpečnostní problémy.

Léčivou látkou pro perorální aplikaci je lidský inzulin, syntetizovaný ve speciálním laboratorním kmenu bakterie Escherichia coli, který neprodukuje onemocnění, který byl geneticky pozměněn přidáním genu pro produkci lidského inzulinu (Lilly Pharmaceuticals, Indianapolis, Indiana, USA) . Fyzikální, chemické a farmaceutické vlastnosti lidského inzulínu byly výrobcem dobře zdokumentovány. Perorální inzulin bude aplikován jako kapsle obsahující 7,5 mg účinné látky spolu s plnivem celulóza a eskalací dávky na 67,5 mg účinné látky spolu s plnivem celulózou. Po požití bude většina inzulínu degradována žaludečními kyselinami. Enterální podání a systémová dostupnost je proto nepravděpodobná a účinnost aktivního inzulínu bude pravděpodobně omezena na sliznici dutiny ústní.

Studie Fr1da Insulin Intervention Study zamýšlí dávky pro perorální aplikaci 7,5 mg a 67,5 mg denně. Cílem studie je zjistit, zda denní podávání až 67,5 mg inzulinu malým dětem ve věku od 2 let do 12 let s mnohočetnými ostrůvkovými autoprotilátkami mění imunitní odpovědi na inzulin po dobu intervence 12 měsíců a zda je změněná imunitní odpověď spojené s ochranou před rozvojem dysglykémie nebo diabetu a zda léčba perorálním inzulínem snižuje rychlost progrese k dysglykémii nebo diabetu.

Dosud nebylo prokázáno, že imunitní odpověď na léčbu perorálním inzulínem ukazuje na ochranu před onemocněním. Aby se to vyřešilo, studie Fr1da Insulin Intervention Study zahrnula dysglykémii jako primární výsledek studie prostřednictvím nových údajů, které naznačují, že dysglykémie je platným výsledkem na cestě k diabetu 1. typu. Jakmile je taková dysglykémie přítomna u více subjektů pozitivních na autoprotilátky, trvá průměrná doba 2 roky do klinického symptomatického diabetu.