重症または中等度の血友病 A 患者における Advate® による個別予防治療

リサーチクエスチョン:

• すべての血友病 A 患者に標準的な予防法は有効ですか?
• 予防的治療を受けている一部の患者の臨床反応が悪い原因はどれですか?
• PK の違いは、臨床転帰と予防の有効性に影響を与える可能性がありますか?
• 標準的な予防法で管理が不十分な患者の特定のグループについて、個別化された予防法は、特定の原因に対処する場合に臨床転帰を改善する可能性がありますか?

研究の背景と根拠:

血友病 A は、第 VIII 因子 (FVIII) の欠乏によって引き起こされる遺伝性の出血性疾患です。 重度の血友病 A の患者は、FVIII 血漿濃度が 1 IU/dL 未満で、自然出血や外傷による出血を経験します。 関節出血は血友病性関節症を引き起こし、進行性の身体障害を引き起こします。 中程度の血友病 (FVIII レベルが 1 ～ 5 IU/dL) の患者は、通常は外傷による関節内出血が少なく、関節症を発症する可能性が低いという特徴があります。 この臨床観察により、患者の出血表現型を重度から中等度に変換する予防的 FVIII 注入の使用が導かれ、結果として関節症が減少または予防されました。

予防的レジメンは、標準的な固定用量プロトコル (1 つのアプローチがすべての患者に適合することを前提とする) または出血パターンによって決定される表現型投薬に基づく場合に有効である可能性がありますが、すべての重度の血友病患者を自然出血または活動性出血による関節損傷から保護することはできません。 .

血友病 A の個別化された治療では、表現型の出血パターンだけでなく、患者に関する入手可能なすべての情報が考慮されます。 観察された患者間変動に寄与する要因には、ベースラインまたは残留 FVIII 活性、補充因子の薬物動態 (PK) プロファイル、個人の身体活動レベル、および外傷性出血の認識リスク、関節疾患の有無などがあります。遺伝子型、併存疾患の存在、および投薬計画の順守。

FVIII に対する PK 応答は患者によって異なり、これは治療に重要な臨床的意味を持ちます。 PK は患者の特性の影響を受けますが、この関係は弱すぎて個人の結果を推測できないため、必要に応じて PK を測定する必要があります。 予防効果の重要な決定要因は、個人が低レベルの凝固因子で過ごす時間の長さです。

既存の国際血栓止血学会 (ISTH) ガイドラインによると、臨床診療における PK の測定では、成人患者で合計 8 サンプル (子供では 5 サンプル) を 48 時間にわたって採取する必要があります。 それには、患者の時間に対するかなりのコミットメントが必要であり、家族や夜間の入院が必要になる場合があります。

ベイジアン推定法は、多数の患者集団からの FVIII レベルに基づく集団 PK モデルを数学的/統計的フレームワークとして使用して、個々の患者の PK を最小限のデータから推定します。 いくつかの研究では、限られた数の患者で FVIII に対してこの手法が採用されました。 この戦略を使用すると、患者の凝固因子の半減期を 2 つまたは 3 つの時点から計算することができ、患者の不便さ、静脈穿刺の不快感、およびサンプルの取り扱いとアッセイのコストを削減できます。 この方法論は、ルーチンの臨床診療における PK の測定を容易にすることができます。

置換因子に対する個人の PK 応答に関する知識は、不足している止血因子の最適レベルを達成するために必要な投与レベルと投与頻度の両方を決定するのに役立ちます。 特に、理想的なピーク レベルを達成することは、反復的な身体活動に関連する出血のリスクを軽減するのに役立ちますが、1 IU/dL 未満のトラフ レベルで費やされる時間を最小限に抑えることは、画期的な出血イベントを減らすのに役立ちます. 患者の FVIII 半減期の影響は、予防レジメンに大きな影響を与える可能性がありますが、投与頻度を変更し、FVIII の 1 kg あたりの投与量を増やすと、スルー レベルへの影響は小さくなります。

状況に応じて、さまざまなトラフレベルをターゲットにすることができます。ターゲット関節、非常に活動的な患者、または出血しやすい患者を管理するには、より高いレベルが必要になる場合があります。あるいは、長期間出血していない患者では、より低いレベルが許容される場合があります。

最後の研究では、個々の PK による予防用量調整の有用性は、表現型投与よりも少ない注入で同様の結果をもたらし、おそらく、このオプションは治療順守を高める可能性があることを示しました。 さらに、PK モニタリングは、標準的な投与量と比較して、より費用対効果の高い投与となる可能性があります。

予防レジメンの遵守は、血漿レベルと出血リスクに影響を与える患者固有のもう 1 つの要因です。 血友病のアドヒアランスには 2 つの定義があります。アドヒアランスとは、指定された用量範囲内での注入のパーセンテージとしてのアドヒアランス (アドヒアランス トゥ ドース) と、投与漏れのない週のパーセンテージ (アドヒアランス トゥ フリクエンシー) です。 さまざまな研究で、アドヒアランスのない患者では出血率が高く、年配の患者は服用を忘れる可能性が高いことが示されました。 遵守を改善するための戦略は、出血の数を減らすことが期待されますが、遵守が不十分な場合、PK 用量の調整は無関係になります。

薬物動態を測定するためのまばらな採血とベイジアン分析の使用、および予防における用量を調整するためのこの情報の使用は、以前に報告されています。 患者の利用可能なすべての情報 (出血パターン、関節の状態、遺伝子変異、アドヒアランスなど) を使用したこれらの方法の臨床的実施は不足しています。 このアプローチの安全性と有効性を確立するには、PK に合わせた予防法の使用に関する探索的研究が必要です。 この手順により、診療所での個々の薬物動態の日常的な決定による治療の個別化が可能になり、予防がより費用対効果の高いものになる可能性があります。

主要エンドポイント:

予防治療を受けている患者の出血コントロール不良の原因を特定して分析し、特定の原因に対処するための 1 年間のフォローアップを伴う「パーソナライズされたパイロット プログラム」の臨床的影響を研究します。

1. Advate®による予防治療を受けている患者のPKパラメータを説明する
2. コントロールされていない患者と十分にコントロールされている患者の PK パラメータの違いを分析する
3. コントロールされていない患者の臨床転帰不良の原因を特定します。 出血リスクに影響を与える患者の個々の変数が研究されます（個々のPK、出血パターン、関節の状態、身体活動、ライフスタイル、および患者のアドヒアランス）。
4. 制御されていない患者（名前：短い半減期、高い出血パターン、関節の損傷、高い身体活動、アクティブなライフスタイル、および患者のアドヒアランス不良のリスクがあります)。

対象参加期間：1年

登録する被験者の総数: 25-30 人の患者

治療/介入の具体的な詳細:

この前向き非盲検観察研究は、スペインのバレンシアにある病院 Universitari i Politecnic La Fe で実施されます。 この研究には、rFVIII (Advate®) による予防的治療を受けている重度および中等度の血友病 A 患者が含まれます。

1. この研究は、まばらな血液サンプリング (2 ～ 3 の血液サンプル) およびベイジアン分析 (myPKFiT Medical Device を使用) による個々の PK の決定から始まります。 アドベイト®による予防を行っている患者コホートの PK パラメータについて説明します。

2. 患者は、前年の臨床結果（出血エピソード）に応じて2つのグループに分けられます。

   1. 十分に管理された患者: 通常の臨床診療で適切な疾患管理が行われている患者 (AJBR≤2、非重症 ABR≤5、および重症 ABR≤2) (Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. ゴビエルノ・デ・エスパーニャ; 2012)
   2. 制御不良の患者: 国際ガイドラインに基づく疾患制御不良の患者: AJBR>2、重度の BE の場合は ABR>2、非重度の BE の場合は ABR >5

3. これら 2 つのグループの PK パラメータの違いを分析し、年齢と体重で調整して比較します。

   a.半減期（ｈ） ｂ． クリアランス（ｄｌ／ｈ） ｃ．定常状態の音量 (L) d. FVIII レベルが 1% 未満になるまでの時間 (h)

4. 制御されていない患者は、病気の制御が不十分な原因を特定するために調査およびインタビューされます。 出血リスクに影響を与える患者の個々の変数が研究されます。

   1. 個々の PK パラメータ (箇条書き 3 を参照)
   2. 出血パターン：血友病重症度スコア
   3. 関節状態（ギルバートスコアとHJHS）
   4. 身体活動: カテゴリ リスク 1、2、または 3
   5. 患者のアドヒアランス: アドヒアランス インデックス (AI)

5. 各患者の出血制御不良の個々の原因を特定した後、予防にもかかわらず出血を引き起こす可能性のある特定の要因に作用するように「個別予防に関するパイロットプログラム」が設計されます。

   1. Advate PK Populationと比較して半減期が短い（myPKFiTに表示されるグラフ）

      • 予防は、myPKFiT Medical Device* の推奨事項を使用して、個々の PK に合わせて調整されます。

   2. -出血表現型の患者：HSS > 0.79（重度のHAの場合）またはHSS > 0.47（中等度のHAの場合）

      • 予防は、出血の表現型に応じてレベルを上げて調整されます*
   3. -関節損傷および少なくとも1つの標的関節を有する患者（ギルバートスケールで少なくとも3のスコアおよび/またはペッターソンスケールで少なくとも3のスコアおよび/または超音波で証明された慢性滑膜炎。） •予防は、関節の状態に応じてレベルが上がるように調整されます*

   4. 身体活動: カテゴリ >1

      • 予防は次のように調整されます。

1. 身体活動の日と点滴の日を一致させる

2. 身体活動に応じてレベルアップ*

   e.アドヒアランスが不十分な患者:

   • HTC の心理学者および薬剤師と一緒に毎月のセッションが予定されており、アドヒアランスの問題に対処します。 myPKFiT が表示するグラフは、血液からの FVIII の利用可能性と排除を説明するために使用されます。

   *これらすべての用量調整は、臨床データだけでなく、患者の担当医師の知識と経験に基づいて行われます。

6.前向きデザインを使用して、患者は「個別化予防プログラム」の開始後12か月間研究されます。 患者の臨床状態は、少なくとも年に 2 回評価されます (通常、疾患の重症度に応じて年に 2 ～ 4 回の訪問)。

1. AJBRおよびABR（重度、重度ではない、自然出血または外傷性出血エピソード）は、6か月目および12か月目に収集されます。
2. ジョイントステータス、ギルバートとHJSは月12で測定されます。
3. アドヒアランス インデックス（AI）は 12 か月目に計算されます

4. Quality of Life は 12 か月目に測定されます。

   • この研究は、患者の治療法を大幅に変更することなく実施されます。

     • この研究は現在、地方の臨床研究倫理委員会による承認プロセス中であり、ヘルシンキ宣言とその修正に従って実施されます。 インフォームドコンセントは、研究に含まれる患者から得られます。

統計的方法:

統計分析は、R ソフトウェア (バージョン 3.2.2) を使用して実行されます。 データは、量的変数の平均、標準偏差、中央値、四分位範囲、およびカテゴリ変数の相対頻度と絶対頻度で説明されます。 P 値 < 0.05 は、統計的に有意と見なされます。 すべての分析について、機関の生物統計ユニットがこの研究をサポートします。

ノンパラメトリック統計法 (Wilcoxon 検定) を使用して、両方の患者群の PK パラメーターを簡単に比較します (臨床的に管理されているものと、予防治療で管理されていないもの)。

年間出血率（ABRおよびAJBR）に対する1 IU / dL、Vss、Clおよび半減期未満の時間の影響は、両方のグループで多変量解析によって分析されます。 年間出血率（従属変数として）の多変量解析は、PK パラメータ、身体活動、治療スケジュールの順守、生活の質などの出血率に関連する潜在的な要因ごとに個別に実行されます。 すべての場合において、負の二項分布を利用した回帰モデルが使用されます。

マン・ホイットニーU検定を使用して、各予防群の年間FVIII消費量および治療関連AEの割合を比較します。

25 ～ 30 人の患者のサンプル サイズは、両側 a = 0.05 の 4 つの ABR または AJBR エピソードの平均治療差を検出する 90% の検出力を提供するように計算されています。六ヶ月。 サンプルサイズは、以前の研究で従順な被験者で観察されたABR分散と少なくとも同じであると仮定しました。 サンプルサイズは、NQUERY、バージョン 5.0、モジュール MOT 1-1 (Statistical Solutions、Saugus、MA、USA) を使用して計算されています。