Tratamento profilático personalizado com Advate® em pacientes com hemofilia A grave ou moderada

Questão de pesquisa:

• A profilaxia padrão é eficaz para todos os pacientes com hemofilia A?
• Quais são as causas de má resposta clínica em alguns pacientes em tratamento profilático?
• As diferenças na farmacocinética podem afetar o resultado clínico e a eficácia da profilaxia?
• Para um determinado grupo de pacientes mal controlados na profilaxia padrão, a profilaxia personalizada pode melhorar o resultado clínico ao atuar na(s) causa(s) específica(s)?

Histórico e Justificativa do Estudo:

A hemofilia A é um distúrbio hemorrágico hereditário causado por uma deficiência do fator VIII (FVIII). Pacientes com hemofilia A grave têm uma concentração plasmática de FVIII inferior a 1 UI/dL e apresentam sangramentos espontâneos e induzidos por trauma. Sangramentos articulares levam a artropatia hemofílica, resultando em incapacidade progressiva. Pacientes com hemofilia moderada (nível de FVIII entre 1-5 UI/dL) são caracterizados por menos hemartroses, geralmente induzidas por trauma, e uma menor probabilidade de desenvolver artropatia. Esta observação clínica levou ao uso de infusões profiláticas de FVIII para converter o fenótipo hemorrágico do paciente de grave para moderado com o resultado de diminuir ou prevenir a artropatia.

Regimes profiláticos podem ser eficazes quando baseados em protocolos de dose fixa padrão (que assumem que uma abordagem serve para todos os pacientes) ou dosagem fenotípica determinada por padrões de sangramento, mas não protegem todos os pacientes com hemofilia grave de dano articular causado por sangramento espontâneo ou desencadeado por atividade .

O tratamento individualizado na hemofilia A leva em consideração todas as informações disponíveis sobre o paciente, não apenas seu padrão hemorrágico fenotípico. Alguns dos fatores que contribuem para a variabilidade interpaciente observada incluem a atividade basal ou residual do FVIII, o perfil farmacocinético (PK) do fator de reposição, o nível de atividade física do indivíduo e o risco percebido de sangramento traumático, a presença ou ausência de doença articular, genótipo, presença de comorbidades e adesão ao esquema posológico.

A resposta farmacocinética ao FVIII varia entre os pacientes e isso tem implicações clínicas importantes para o tratamento. Embora a PK seja afetada pelas características do paciente, essa relação é muito fraca para inferir um resultado para um indivíduo e, se necessário, a PK deve ser medida. Um determinante importante da eficácia da profilaxia é o tempo que um indivíduo passa com um baixo nível de fator de coagulação.

De acordo com as diretrizes existentes da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (ISTH), a medição de PK na prática clínica requer em pacientes adultos um total de 8 amostras (5 em crianças) a serem coletadas em um período de 48 horas. Requer compromisso significativo de tempo do paciente, e pode ser necessária internação familiar e hospitalar durante a noite.

O método de estimativa Bayesiana usa um modelo PK populacional baseado nos níveis de FVIII de uma grande população de pacientes como uma estrutura matemática/estatística para estimar a PK em um paciente individual a partir de dados mínimos. Vários estudos empregaram essa técnica para FVIII em um número limitado de pacientes. Usando esta estratégia, a meia-vida do fator de coagulação do paciente pode ser calculada a partir de dois ou três pontos no tempo, reduzindo a inconveniência para o paciente, o desconforto da punção venosa e o custo de manuseio de amostras e análises. Esta metodologia pode facilitar a medição de PK na prática clínica de rotina.

O conhecimento da resposta farmacocinética do indivíduo ao fator de reposição ajuda a determinar tanto o nível de dosagem quanto a frequência de administração necessária para atingir os níveis ideais do fator hemostático deficiente. Em particular, alcançar níveis de pico ideais ajuda a reduzir o risco de sangramento relacionado à atividade física repetitiva, enquanto minimizar o tempo gasto em níveis mínimos abaixo de 1 UI/dL ajuda a reduzir eventos de sangramento de escape . O efeito da meia-vida do FVIII do paciente terá potencialmente um impacto significativo nos regimes profiláticos, enquanto a alteração da frequência de dosagem e o aumento da dose/kg do FVIII têm um efeito menor no nível intermediário.

Diferentes níveis mínimos podem ser visados, dependendo das circunstâncias: níveis mais altos podem ser desejados para controlar as articulações-alvo, pacientes altamente ativos ou aqueles mais propensos a sangramento; alternativamente, níveis mais baixos podem ser permitidos em um paciente que não sangra há muito tempo.

Os últimos estudos demonstraram que a utilidade da adaptação da dose de profilaxia com PK individual com resultados semelhantes à dosagem fenotípica, mas com menos infusões e, talvez, essa opção possa aumentar a adesão ao tratamento. Além disso, o monitoramento farmacocinético pode ser uma dosagem mais econômica em comparação com a dosagem padrão.

A adesão aos regimes de profilaxia é outro fator específico do paciente que influencia os níveis plasmáticos e o risco de sangramento. Existem duas definições de adesão na hemofilia, adesão como a porcentagem de infusões dentro de uma faixa de dose especificada (adesão à dose) e a porcentagem de semanas sem doses esquecidas (adesão à frequência). Diferentes estudos mostraram que a taxa de sangramento foi maior em pacientes não aderentes, sendo os pacientes mais velhos mais propensos a perder doses. Espera-se que estratégias para melhorar a adesão diminuam o número de sangramentos, enquanto a baixa adesão torna irrelevante a adaptação da dose de farmacocinética.

O uso de amostragem de sangue esparsa e análise bayesiana para medir a farmacocinética e para o uso dessas informações para adaptar doses na profilaxia foi relatado anteriormente. A implementação clínica desses métodos com todas as informações disponíveis do paciente (padrão de sangramento, estado articular, mutação genética, adesão, etc.) está faltando. Estudos exploratórios sobre o uso de profilaxia personalizada de PK são necessários para estabelecer a segurança e a eficácia dessa abordagem. Este procedimento pode permitir a individualização do tratamento pela determinação de rotina da farmacocinética individual na clínica, potencialmente tornando a profilaxia mais custo-efetiva.

Ponto final primário:

Identificar e analisar a(s) causa(s) do mau controlo hemorrágico em doentes em tratamento profilático e estudar o impacto clínico de um "programa piloto personalizado" com seguimento de 1 ano para atuar nas causas específicas.

1. Descrever os parâmetros farmacocinéticos em pacientes em tratamento profilático com Advate®
2. Analisar as diferenças nos parâmetros PK em pacientes não controlados versus bem controlados
3. Identificar causas de resultados clínicos ruins em pacientes não controlados. As variáveis ​​individuais dos pacientes que influenciam o risco de sangramento serão estudadas (PK individual, padrão de sangramento, estado articular, atividade física, estilo de vida e adesão do paciente).
4. Estudar a melhora nos resultados clínicos (PEATE e estado articular) de um Programa de Profilaxia Personalizada de 1 ano que atua especificamente nas causas de sangramento previamente identificadas em pacientes não controlados (nomeados: meia-vida curta, alto padrão de sangramento, dano articular, alta atividade física de risco, estilo de vida ativo e baixa adesão do paciente).

Duração da participação na disciplina: Um ano

Número total de indivíduos a serem inscritos: 25-30 pacientes

Detalhes específicos do tratamento/intervenção:

Este estudo prospectivo, aberto e observacional será realizado no Hospital Universitari i Politecnic La Fe em Valência, Espanha. Este estudo incluirá pacientes com hemofilia A grave e moderada em tratamento profilático com rFVIII (Advate®).

1. O estudo começará com a determinação de PK individual por amostragem de sangue esparsa (2-3 amostras de sangue) e análise bayesiana (usando o dispositivo médico myPKFiT). Serão descritos os parâmetros farmacocinéticos da coorte de pacientes em profilaxia com Advate®.

2. Os pacientes serão divididos em dois grupos de acordo com o desfecho clínico (Episódios Hemorrágicos) no ano anterior:

   1. Pacientes bem controlados: Pacientes com controle adequado da doença com a prática clínica de rotina (ABR≤2, ABR≤5 não grave e ABR≤2 grave) (Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Gobierno de España; 2012)
   2. Pacientes mal controlados: Pacientes com mau controle da doença, com base nas diretrizes internacionais: AJBR>2, ABR>2 para EB grave ou ABR >5 para EB não grave

3. As diferenças nos parâmetros PK nestes 2 grupos serão analisadas e comparadas ajustando por idade e peso:

   uma. Meia-vida (h) b. Folga (dl/h) c. Volume em estado estacionário (L) d. Tempo para o nível de FVIII abaixo de 1% (h)

4. Pacientes não controlados serão estudados e entrevistados para identificar as causas do mau controle da doença. As variáveis ​​individuais dos pacientes que influenciam o risco de sangramento serão estudadas:

   1. Parâmetros PK individuais (consulte o ponto 3)
   2. Padrão de sangramento: pontuação de gravidade da hemofilia
   3. Status comum (pontuação de Gilbert e HJHS)
   4. Atividade física: Categoria Risco 1, 2 ou 3
   5. Adesão do paciente: Índice de adesão (IA)

5. Após identificar em cada paciente a(s) causa(s) individual(ais) de controle inadequado do sangramento, um "Programa Piloto de Profilaxia Personalizada" será elaborado para atuar sobre os fatores específicos que podem causar sangramento apesar da profilaxia.

   1. Meia-vida mais curta em comparação com Advate PK Population (gráfico exibido em myPKFiT)

      • A profilaxia será ajustada para PK individual usando a recomendação do myPKFiT Medical Device*.

   2. Pacientes com fenótipo hemorrágico: HSS >0,79 (para HA grave) ou HSS>0,47 (para HA moderada)

      • A profilaxia será ajustada para aumentar o nível de acordo com o fenótipo hemorrágico*
   3. Pacientes com lesão articular e pelo menos uma articulação alvo (no mínimo 3 pontos na escala de Gilbert e/ou pelo menos 3 pontos na escala de Pettersson e/ou sinovite crônica evidenciada por ultrassom). • A profilaxia será ajustada para aumentar o nível de acordo com o status da articulação*

   4. Atividade física: Categoria >1

      • A profilaxia será ajustada para:

1. Combine o dia da atividade física com o dia da infusão

2. Suba de nível de acordo com a atividade física*

   e. Pacientes com má adesão:

   • Serão agendadas sessões mensais com a psicóloga e a farmacêutica do HTC para tratar das questões de adesão. Os gráficos exibidos pelo myPKFiT serão usados ​​para explicar a disponibilidade e eliminação do FVIII do sangue.

   *Todos esses ajustes de dose serão feitos não apenas com base em dados clínicos, mas também com base no conhecimento e na experiência do médico responsável pelo paciente.

6. Através de um desenho prospectivo, os pacientes serão estudados durante 12 meses após o início do "Programa de Profilaxia Personalizada". O estado clínico do paciente será avaliado pelo menos 2 vezes por ano (normalmente 2-4 visitas por ano, dependendo da gravidade da doença).

1. AJBR e ABR (episódios hemorrágicos graves, não graves, espontâneos ou traumáticos) serão coletados no mês 6 e 12.
2. Status conjunto, Gilbert e HJS serão medidos no mês 12.
3. O índice de adesão (IA) será calculado no mês 12

4. A Qualidade de Vida será medida no mês 12.

   • Este estudo será conduzido sem mudanças significativas no tratamento médico dos pacientes.

     • O estudo está atualmente em processo de aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa Clínica local e será conduzido de acordo com a declaração de Helsinki e suas emendas. Um consentimento informado será obtido dos pacientes incluídos no estudo.

Métodos estatísticos:

As análises estatísticas serão realizadas com o software R (versão 3.2.2). Os dados serão descritos com média, desvio padrão, mediana e intervalo interquartílico para variáveis ​​quantitativas e frequências relativas e absolutas para variáveis ​​categóricas. Valores de p < 0,05 serão considerados estatisticamente significativos. Para todas as análises, a Unidade de Bioestatística da Instituição dará suporte a este estudo.

Um método estatístico não paramétrico (teste de Wilcoxon) será usado para comparações simples entre os parâmetros PK de ambos os grupos de pacientes (controlados clinicamente e não controlados com tratamento profilático).

Os efeitos do tempo abaixo de 1 UI/dL, Vss, Cl e meia-vida nas taxas anuais de sangramento (ABR e AJBR) serão analisados ​​por análises multivariadas em ambos os grupos. A análise multivariada das taxas anuais de sangramento (como uma variável dependente) será realizada separadamente para cada um dos fatores potenciais associados à taxa de sangramento, como parâmetros farmacocinéticos, atividade física, adesão ao esquema de tratamento e qualidade de vida. Em todos os casos, será usado um modelo de regressão utilizando a distribuição binomial negativa.

O consumo anualizado de FVIII e as taxas de EAs relacionados ao tratamento para cada grupo de profilaxia serão comparados usando um teste U de Mann-Whitney.

O tamanho da amostra de 25-30 pacientes foi calculado para fornecer 90% de poder para detectar uma diferença média de tratamento de quatro episódios ABR ou AJBR com a bilateral = 0,05, assumindo um desvio padrão (DP) de 6 episódios ABR ou AJBR em seis meses. O tamanho da amostra assumiu uma variação de ABR de pelo menos aquela observada para indivíduos aderentes em um estudo anterior. O tamanho da amostra foi calculado usando NQUERY, versão 5.0, módulo MOT 1-1 (Statistical Solutions, Saugus, MA, EUA).