Spersonalizowane leczenie profilaktyczne Advate® u pacjentów z ciężką lub umiarkowaną hemofilią typu A

Pytanie badawcze:

• Czy standardowa profilaktyka jest skuteczna u wszystkich pacjentów z hemofilią A?
• Jakie są przyczyny słabej odpowiedzi klinicznej u niektórych pacjentów leczonych profilaktycznie?
• Czy różnice w farmakokinetyce mogą wpływać na wynik kliniczny i skuteczność profilaktyki?
• Czy dla danej grupy słabo kontrolowanych pacjentów w standardowej profilaktyce profilaktyka spersonalizowana może poprawić wyniki kliniczne, działając na konkretną przyczynę (przyczyny)?

Tło i uzasadnienie badania:

Hemofilia A to wrodzona skaza krwotoczna spowodowana niedoborem czynnika VIII (FVIII). Pacjenci z ciężką hemofilią A mają stężenie czynnika VIII w osoczu poniżej 1 IU/dl i doświadczają spontanicznych lub wywołanych urazami krwawień. Krwawienia do stawów prowadzą do artropatii hemofilowej prowadzącej do postępującej niepełnosprawności. Pacjenci z umiarkowaną hemofilią (poziom FVIII między 1-5 IU/dl) charakteryzują się mniejszą liczbą wylewów krwi do stawów, zwykle wywołanych urazami, oraz mniejszym prawdopodobieństwem rozwoju artropatii. Ta obserwacja kliniczna doprowadziła do zastosowania profilaktycznych wlewów FVIII w celu zmiany fenotypu krwawienia pacjenta z ciężkiego na umiarkowany, co w rezultacie zmniejszyło lub zapobiegło artropatii.

Schematy profilaktyczne mogą być skuteczne, gdy opierają się na standardowych protokołach stałych dawek (które zakładają, że jedno podejście jest odpowiednie dla wszystkich pacjentów) lub dawkowaniu fenotypowym określonym na podstawie wzorców krwawień, ale nie chronią wszystkich pacjentów z ciężką hemofilią przed uszkodzeniem stawów spowodowanym krwawieniem samoistnym lub wywołanym aktywnością .

Zindywidualizowane leczenie hemofilii A uwzględnia wszystkie dostępne informacje o pacjencie, a nie tylko jego fenotypowy schemat krwawień. Niektóre czynniki, które przyczyniają się do obserwowanej zmienności między pacjentami, obejmują początkową lub resztkową aktywność FVIII, profil farmakokinetyczny (PK) czynnika zastępczego, poziom aktywności fizycznej danej osoby i postrzegane ryzyko krwawienia pourazowego, obecność lub brak choroby stawów, genotyp, obecność chorób współistniejących i przestrzeganie schematu dawkowania.

Odpowiedź PK na FVIII jest różna u różnych pacjentów, co ma istotne implikacje kliniczne dla leczenia. Chociaż PK zależy od charakterystyki pacjenta, zależność ta jest zbyt słaba, aby wywnioskować wynik dla danej osoby i, jeśli to konieczne, należy zmierzyć PK. Ważnym wyznacznikiem skuteczności profilaktyki jest długość czasu, jaki dana osoba spędza z niskim poziomem czynnika krzepnięcia.

Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH) pomiar farmakokinetyki w praktyce klinicznej wymaga pobrania od dorosłych pacjentów łącznie 8 próbek (5 u dzieci) w ciągu 48 godzin. Wymaga to znacznego poświęcenia czasu ze strony pacjenta, może być wymagana hospitalizacja rodziny i noc w szpitalu.

Bayesowska metoda szacowania wykorzystuje populacyjny model farmakokinetyki oparty na poziomach czynnika VIII z dużej populacji pacjentów jako ramy matematyczne/statystyczne do oszacowania farmakokinetyki u indywidualnego pacjenta na podstawie minimalnych danych. W kilku badaniach zastosowano tę technikę dla FVIII u ograniczonej liczby pacjentów. Korzystając z tej strategii, okres półtrwania czynnika krzepnięcia u pacjenta można obliczyć na podstawie dwóch lub trzech punktów czasowych, zmniejszając niedogodności dla pacjenta, dyskomfort związany z nakłuciem żyły oraz koszt podawania próbek i analiz. Ta metodologia może ułatwić pomiar farmakokinetyki w rutynowej praktyce klinicznej.

Znajomość indywidualnej odpowiedzi PK na czynnik zastępczy pomaga określić zarówno poziom dawkowania, jak i częstotliwość podawania potrzebną do osiągnięcia optymalnych poziomów niedoboru czynnika hemostatycznego. W szczególności osiągnięcie idealnych poziomów szczytowych pomaga zmniejszyć ryzyko krwawienia związanego z powtarzającą się aktywnością fizyczną, podczas gdy minimalizacja czasu spędzanego na poziomach minimalnych poniżej 1 IU/dL pomaga zmniejszyć liczbę krwawień międzymiesiączkowych. Wpływ okresu półtrwania czynnika VIII u pacjenta będzie potencjalnie miał znaczący wpływ na schematy profilaktyczne, podczas gdy zmiana częstotliwości dawkowania i zwiększanie dawki/kg czynnika VIII ma mniejszy wpływ na poziom działania.

Różne poziomy minimalne mogą być docelowe, w zależności od okoliczności: wyższe poziomy mogą być pożądane w przypadku leczenia stawów docelowych, pacjentów bardzo aktywnych lub bardziej podatnych na krwawienia; alternatywnie niższe poziomy mogą być dozwolone u pacjenta, który nie krwawił przez długi czas.

Ostatnie badania wykazały, że przydatność dostosowywania dawki profilaktycznej do indywidualnej farmakokinetyki daje podobne wyniki jak dawkowanie fenotypowe, ale z mniejszą liczbą infuzji, i być może ta opcja może zwiększyć przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. Poza tym monitorowanie PK może być bardziej opłacalnym dawkowaniem w porównaniu ze standardowym dawkowaniem.

Przestrzeganie schematów profilaktyki to kolejny czynnik specyficzny dla pacjenta, który wpływa na stężenie leku w osoczu i ryzyko krwawienia. Istnieją dwie definicje przestrzegania zaleceń w hemofilii: przestrzeganie jako odsetek wlewów w określonym zakresie dawek (przestrzeganie dawki) oraz odsetek tygodni bez pominiętych dawek (przestrzeganie częstości). W różnych badaniach wykazano, że odsetek krwawień był wyższy u pacjentów niestosujących się do zaleceń, ponieważ starsi pacjenci są bardziej narażeni na pominięcie dawki. Oczekuje się, że strategie mające na celu poprawę przestrzegania zaleceń zmniejszą liczbę krwawień, podczas gdy słabe przestrzeganie zaleceń spowoduje, że dostosowanie dawki farmakokinetycznej nie będzie miało znaczenia.

Wykorzystanie rzadkiego pobierania próbek krwi i analizy bayesowskiej do pomiaru farmakokinetyki i wykorzystania tych informacji do dostosowania dawek w profilaktyce było wcześniej zgłaszane. Brakuje klinicznego wdrożenia tych metod wraz ze wszystkimi dostępnymi informacjami o pacjencie (wzór krwawienia, stan stawów, mutacja genetyczna, przestrzeganie zaleceń itp.). Aby ustalić bezpieczeństwo i skuteczność tego podejścia, wymagane są badania eksploracyjne dotyczące stosowania profilaktyki dostosowanej do farmakokinetyki. Ta procedura mogłaby pozwolić na indywidualizację leczenia poprzez rutynowe określanie indywidualnych farmakokinetyki w klinice, potencjalnie czyniąc profilaktykę bardziej opłacalną.

Główny punkt końcowy:

Zidentyfikować i przeanalizować przyczynę (przyczyny) słabego opanowania krwawienia u pacjentów leczonych profilaktycznie oraz zbadać wpływ kliniczny „spersonalizowanego programu pilotażowego” z rocznym okresem obserwacji w celu podjęcia działań w celu usunięcia konkretnych przyczyn.

1. Omów parametry farmakokinetyczne u pacjentów leczonych profilaktycznie preparatem Advate®
2. Przeanalizuj różnice w parametrach PK u pacjentów niekontrolowanych i dobrze kontrolowanych
3. Zidentyfikuj przyczyny złego wyniku klinicznego u pacjentów niekontrolowanych. Zbadane zostaną indywidualne zmienne pacjentów, które wpływają na ryzyko krwawienia (indywidualna farmakokinetyka, schemat krwawienia, stan stawów, aktywność fizyczna, styl życia i przestrzeganie zaleceń przez pacjenta).
4. Zbadanie poprawy wyników klinicznych (ABR i stan stawów) rocznego spersonalizowanego programu profilaktyki, który działa w szczególności na wcześniej zidentyfikowane przyczyny krwawień u pacjentów niekontrolowanych (nazwane: krótki okres półtrwania, wysoki schemat krwawienia, uszkodzenie stawów, wysokie ryzykownej aktywności fizycznej, aktywnego stylu życia i złego przestrzegania zaleceń przez pacjenta).

Czas trwania uczestnictwa w przedmiotach: Jeden rok

Całkowita liczba pacjentów do włączenia: 25-30 pacjentów

Szczegółowe informacje dotyczące leczenia/interwencji:

To prospektywne, otwarte badanie obserwacyjne zostanie przeprowadzone w Hospital Universitari i Politecnic La Fe w Walencji w Hiszpanii. Badanie to obejmie pacjentów z ciężką i umiarkowaną hemofilią A poddanych profilaktycznemu leczeniu rFVIII (Advate®).

1. Badanie rozpocznie się od określenia indywidualnej farmakokinetyki poprzez skąpe pobranie krwi (2-3 próbki krwi) oraz analizę bayesowską (przy użyciu Urządzenia Medycznego myPKFiT). Opisane zostaną parametry PK kohorty pacjentów w profilaktyce Advate®.

2. Pacjenci zostaną podzieleni na dwie grupy w zależności od wyniku klinicznego (epizodów krwawień) w poprzednim roku:

   1. Pacjenci dobrze kontrolowani: Pacjenci z odpowiednią kontrolą choroby w ramach rutynowej praktyki klinicznej (AJBR≤2, nieciężkie ABR≤5 i ciężkie ABR≤2) (Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Gobierno de España; 2012)
   2. Pacjenci ze słabą kontrolą choroby: Pacjenci ze słabą kontrolą choroby, w oparciu o międzynarodowe wytyczne: AJBR>2, ABR>2 dla ciężkiego BE lub ABR>5 dla łagodnego BE

3. Różnice w parametrach PK w tych 2 grupach zostaną przeanalizowane i porównane w zależności od wieku i wagi:

   a. Okres półtrwania (h) b. Klirens (dl/h) c. Objętość w stanie ustalonym (L) d. Czas do poziomu FVIII poniżej 1% (h)

4. Pacjenci niekontrolowani będą badani i przeprowadzani wywiady w celu zidentyfikowania przyczyn słabej kontroli choroby. Zbadane zostaną indywidualne zmienne pacjentów, które wpływają na ryzyko krwawienia:

   1. Indywidualne parametry PK (patrz punktor 3)
   2. Wzorzec krwawienia: wskaźnik nasilenia hemofilii
   3. Stan stawów (wynik Gilberta i HJHS)
   4. Aktywność fizyczna: Kategoria ryzyka 1, 2 lub 3
   5. Przestrzeganie zaleceń przez pacjenta: Wskaźnik przestrzegania zaleceń (AI)

5. Po zidentyfikowaniu u każdego pacjenta indywidualnych przyczyn słabego opanowania krwawienia, opracowany zostanie „Pilotażowy program spersonalizowanej profilaktyki”, który będzie działał na określone czynniki, które mogą powodować krwawienia pomimo profilaktyki.

   1. Krótszy okres półtrwania w porównaniu do populacji Advate PK (wykres wyświetlany w myPKFiT)

      • Profilaktyka zostanie dostosowana do indywidualnej PK z wykorzystaniem rekomendacji Wyrobu Medycznego myPKFiT*.

   2. Pacjenci z fenotypem krwawienia: HSS >0,79 (dla ciężkiego HA) lub HSS >0,47 (dla umiarkowanego HA)

      • Profilaktyka zostanie dostosowana w celu zwiększenia poziomu zgodnie z fenotypem krwawienia*
   3. Pacjenci z uszkodzeniem stawu i co najmniej jednym stawem docelowym (co najmniej 3 punkty w skali Gilberta i/lub co najmniej 3 punkty w skali Petterssona i/lub przewlekłe zapalenie błony maziowej potwierdzone badaniem ultrasonograficznym). • Profilaktyka zostanie dostosowana w celu zwiększenia poziomu zgodnie ze stanem stawów*

   4. Aktywność fizyczna: Kategoria >1

      • Profilaktyka będzie dostosowana do:

1. Połącz dzień aktywności fizycznej z dniem infuzji

2. Zwiększ poziom zgodnie z aktywnością fizyczną*

   mi. Pacjenci ze słabym przyleganiem:

   • Zaplanowane zostaną comiesięczne sesje z psychologiem i farmaceutą HTC w celu rozwiązania problemów związanych z przestrzeganiem zaleceń. Wyświetlane wykresy myPKFiT zostaną wykorzystane do wyjaśnienia dostępności i eliminacji czynnika VIII z krwi.

   *Wszystkie te dostosowania dawki będą dokonywane nie tylko w oparciu o dane kliniczne, ale również w oparciu o wiedzę i doświadczenie lekarza odpowiedzialnego za pacjenta.

6. W ramach projektu prospektywnego pacjenci będą badani przez 12 miesięcy od rozpoczęcia „Programu profilaktyki spersonalizowanej”. Stan kliniczny pacjenta będzie oceniany co najmniej 2 razy w roku (zwykle 2-4 wizyty rocznie w zależności od stopnia zaawansowania choroby).

1. AJBR i ABR (ciężkie, nie ciężkie, spontaniczne lub traumatyczne epizody krwawienia) zostaną zebrane w 6. i 12. miesiącu.
2. Wspólny status, Gilbert i HJS będą mierzone w 12 miesiącu.
3. Wskaźnik przestrzegania zaleceń (AI) zostanie obliczony w 12. miesiącu

4. Jakość życia będzie mierzona w 12 miesiącu.

   • Niniejsze badanie zostanie przeprowadzone bez istotnych zmian w leczeniu pacjentów.

     • Badanie jest obecnie w trakcie zatwierdzania przez lokalną Komisję ds. Etyki Badań Klinicznych i zostanie przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską i jej poprawkami. Świadoma zgoda zostanie uzyskana od pacjentów włączonych do badania.

Metody statystyczne:

Analizy statystyczne będą wykonywane za pomocą oprogramowania R (wersja 3.2.2). Dane zostaną opisane za pomocą średniej, odchylenia standardowego, mediany i rozstępu międzykwartylowego dla zmiennych ilościowych oraz częstości względnych i bezwzględnych dla zmiennych kategorycznych. Wartości P < 0,05 będą uważane za statystycznie istotne. W przypadku wszystkich analiz jednostka biostatystyczna instytucji będzie wspierać to badanie.

Nieparametryczna metoda statystyczna (test Wilcoxona) zostanie wykorzystana do prostych porównań parametrów farmakokinetycznych obu grup pacjentów (kontrolowanych klinicznie i niekontrolowanych z leczeniem profilaktycznym).

Wpływ czasu poniżej 1 IU/dl, Vss, Cl i okresu półtrwania na roczne wskaźniki krwawień (ABR i AJBR) zostanie przeanalizowany za pomocą analiz wieloczynnikowych w obu grupach. Wieloczynnikowa analiza rocznych częstości krwawień (jako zmiennej zależnej) zostanie przeprowadzona oddzielnie dla każdego z potencjalnych czynników związanych z częstością krwawień, takich jak parametry farmakokinetyczne, aktywność fizyczna, przestrzeganie schematu leczenia i jakość życia. We wszystkich przypadkach zastosowany zostanie model regresji wykorzystujący ujemny rozkład dwumianowy.

Roczne zużycie FVIII i wskaźniki zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem dla każdej grupy profilaktycznej zostaną porównane za pomocą testu U Manna-Whitneya.

Wielkość próby 25-30 pacjentów została obliczona tak, aby zapewnić 90% mocy do wykrycia średniej różnicy w leczeniu wynoszącej cztery epizody ABR lub AJBR z dwustronnym a = 0,05, przy założeniu odchylenia standardowego (SD) wynoszącego 6 epizodów ABR lub AJBR w sześć miesięcy. Wielkość próby zakładała wariancję ABR co najmniej taką, jaka została zaobserwowana dla osób stosujących się do zaleceń w poprzednim badaniu. Wielkość próby została obliczona przy użyciu narzędzia NQUERY, wersja 5.0, moduł MOT 1-1 (Statistical Solutions, Saugus, MA, USA).