Personalisierte prophylaktische Behandlung mit Advate® bei Patienten mit schwerer oder mittelschwerer Hämophilie A

Fragestellung:

• Ist die Standardprophylaxe bei allen Hämophilie-A-Patienten wirksam?
• Was sind die Ursachen für ein schlechtes klinisches Ansprechen bei einigen Patienten unter prophylaktischer Behandlung?
• Können Unterschiede in der PK das klinische Ergebnis und die Wirksamkeit der Prophylaxe beeinflussen?
• Kann eine personalisierte Prophylaxe bei einer gegebenen Gruppe schlecht kontrollierter Patienten in der Standardprophylaxe das klinische Ergebnis verbessern, wenn sie auf die spezifische(n) Ursache(n) einwirkt?

Hintergrund und Begründung der Studie:

Hämophilie A ist eine erbliche Blutungsstörung, die durch einen Mangel an Faktor VIII (FVIII) verursacht wird. Patienten mit schwerer Hämophilie A haben eine FVIII-Plasmakonzentration von weniger als 1 IE/dL und leiden unter spontanen und traumainduzierten Blutungen. Gelenkblutungen führen zu einer hämophilen Arthropathie, die zu einer fortschreitenden Behinderung führt. Patienten mit mittelschwerer Hämophilie (FVIII-Spiegel zwischen 1-5 IE/dL) sind durch weniger Hämarthrosen, die normalerweise durch Traumata verursacht werden, und eine geringere Wahrscheinlichkeit, eine Arthropathie zu entwickeln, gekennzeichnet. Diese klinische Beobachtung führte zur Verwendung von prophylaktischen FVIII-Infusionen, um den Blutungsphänotyp des Patienten von schwer auf mittelschwer umzustellen, mit dem Ergebnis, Arthropathie zu verringern oder zu verhindern.

Prophylaktische Therapien können wirksam sein, wenn sie auf Standardprotokollen mit fester Dosis (die davon ausgehen, dass ein Ansatz für alle Patienten geeignet ist) oder einer phänotypischen Dosierung basieren, die durch Blutungsmuster bestimmt wird, schützen jedoch nicht alle Patienten mit schwerer Hämophilie vor Gelenkschäden, die durch spontane oder aktivitätsbedingte Blutungen verursacht werden .

Die individualisierte Behandlung bei Hämophilie A berücksichtigt alle verfügbaren Informationen über den Patienten, nicht nur sein phänotypisches Blutungsmuster. Einige der Faktoren, die zu der beobachteten Variabilität zwischen Patienten beitragen, umfassen die Ausgangs- oder Rest-FVIII-Aktivität, das pharmakokinetische (PK) Profil des Ersatzfaktors, das Ausmaß der körperlichen Aktivität der Person und das wahrgenommene Risiko einer traumatischen Blutung, das Vorhandensein oder Fehlen einer Gelenkerkrankung, Genotyp, Vorliegen von Komorbiditäten und Einhaltung des Dosierungsschemas.

Die PK-Antwort auf FVIII variiert von Patient zu Patient und dies hat wichtige klinische Implikationen für die Behandlung. Obwohl die PK von Patientenmerkmalen beeinflusst wird, ist diese Beziehung zu schwach, um auf ein individuelles Ergebnis zu schließen, und die PK muss gegebenenfalls gemessen werden. Eine wichtige Determinante für die Wirksamkeit der Prophylaxe ist die Zeitdauer, die eine Person mit niedrigem Gerinnungsfaktor verbringt.

Gemäß den bestehenden Richtlinien der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) erfordert die PK-Messung in der klinischen Praxis bei erwachsenen Patienten die Entnahme von insgesamt 8 Proben (5 bei Kindern) über einen Zeitraum von 48 h. Es erfordert einen erheblichen zeitlichen Einsatz des Patienten, und es kann eine Krankenhauseinweisung in die Familie und über Nacht erforderlich sein.

Die Bayes'sche Schätzmethode verwendet ein Populations-PK-Modell auf der Grundlage von FVIII-Spiegeln einer großen Patientenpopulation als mathematisch-statistischen Rahmen, um die PK bei einem einzelnen Patienten anhand minimaler Daten zu schätzen. Mehrere Studien verwendeten diese Technik für FVIII bei einer begrenzten Anzahl von Patienten. Unter Verwendung dieser Strategie kann die Gerinnungsfaktor-Halbwertszeit eines Patienten aus zwei oder drei Zeitpunkten berechnet werden, wodurch die Unannehmlichkeiten für den Patienten, die Unannehmlichkeiten der Venenpunktion und die Kosten der Probenhandhabung und der Tests verringert werden. Diese Methodik kann die Messung der PK in der routinemäßigen klinischen Praxis erleichtern.

Die Kenntnis der PK-Antwort des Individuums auf den Ersatzfaktor hilft bei der Bestimmung sowohl des Dosierungsspiegels als auch der Verabreichungshäufigkeit, die erforderlich sind, um optimale Spiegel des mangelhaften hämostatischen Faktors zu erreichen. Insbesondere das Erreichen idealer Spitzenwerte trägt dazu bei, das Risiko von Blutungen im Zusammenhang mit wiederholter körperlicher Aktivität zu verringern, während die Minimierung der Zeit, die bei Talwerten unter 1 IE/dl verbracht wird, dazu beiträgt, Durchbruchblutungen zu reduzieren . Die Auswirkung der FVIII-Halbwertszeit des Patienten wird möglicherweise einen signifikanten Einfluss auf prophylaktische Therapien haben, während eine Änderung der Dosierungshäufigkeit und eine Erhöhung der Dosis/kg von FVIII eine geringere Auswirkung auf den Durchgangsspiegel haben.

Abhängig von den Umständen können unterschiedliche Talspiegel angestrebt werden: Höhere Spiegel können erwünscht sein, um Zielgelenke, hochaktive Patienten oder solche, die anfälliger für Blutungen sind, zu behandeln; alternativ können niedrigere Konzentrationen bei einem Patienten zugelassen werden, der lange Zeit nicht geblutet hat.

Letzte Studien haben gezeigt, dass die Nützlichkeit einer individuellen Prophylaxe-Dosisanpassung mit ähnlichen Ergebnissen wie die phänotypische Dosierung, aber mit weniger Infusionen, und möglicherweise diese Option die Therapietreue erhöhen könnte. Außerdem könnte die PK-Überwachung eine kostengünstigere Dosierung im Vergleich zur Standarddosierung sein.

Die Einhaltung von Prophylaxeschemata ist ein weiterer patientenspezifischer Faktor, der die Plasmaspiegel und das Blutungsrisiko beeinflusst. Es gibt zwei Definitionen von Adhärenz bei Hämophilie, Adhärenz als Prozentsatz der Infusionen innerhalb eines bestimmten Dosisbereichs (Dosiseinhaltung) und als Prozentsatz der Wochen ohne vergessene Dosis (Häufigkeitsadhärenz). Verschiedene Studien zeigten, dass die Blutungsrate bei nicht adhärenten Patienten höher war, da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit Dosen vergessen. Strategien zur Verbesserung der Adhärenz dürften die Anzahl der Blutungen verringern, während eine schlechte Adhärenz eine individuelle Anpassung der PK-Dosis irrelevant macht.

Die Verwendung von spärlichen Blutentnahmen und Bayes-Analysen zur Messung der Pharmakokinetik und zur Verwendung dieser Informationen zur individuellen Dosierung in der Prophylaxe wurde bereits berichtet. Eine klinische Umsetzung dieser Methoden mit allen verfügbaren Informationen des Patienten (Blutungsmuster, Gelenkstatus, genetische Mutation, Adhärenz etc.) fehlt. Explorative Studien zur Verwendung einer PK-spezifischen Prophylaxe sind erforderlich, um die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Ansatzes nachzuweisen. Dieses Verfahren könnte eine Individualisierung der Behandlung durch die routinemäßige Bestimmung der individuellen Pharmakokinetik in der Klinik ermöglichen, wodurch die Prophylaxe möglicherweise kostengünstiger wird.

Primärer Endpunkt:

Identifizieren und analysieren Sie die Ursache(n) für eine schlechte Blutungskontrolle bei Patienten unter Prophylaxebehandlung und untersuchen Sie die klinischen Auswirkungen eines "personalisierten Pilotprogramms" mit einer einjährigen Nachbeobachtung, um auf die spezifischen Ursachen einzuwirken.

1. Beschreiben Sie PK-Parameter bei Patienten unter Prophylaxebehandlung mit Advate®
2. Analysieren Sie Unterschiede in den PK-Parametern bei nicht kontrollierten vs. gut kontrollierten Patienten
3. Identifizieren Sie die Ursachen für ein schlechtes klinisches Ergebnis bei nicht kontrollierten Patienten. Die individuellen Variablen der Patienten, die das Blutungsrisiko beeinflussen, werden untersucht (individuelle PK, Blutungsmuster, Gelenkstatus, körperliche Aktivität, Lebensstil und Patientenadhärenz).
4. Untersuchen Sie die Verbesserung der klinischen Ergebnisse (ABR und Gelenkstatus) eines 1-jährigen personalisierten Prophylaxeprogramms, das speziell auf die zuvor identifizierten Ursachen von Blutungen bei nicht kontrollierten Patienten einwirkt (benannt: kurze Halbwertszeit, starkes Blutungsmuster, Gelenkschäden, hoch Risiko körperlicher Aktivität, aktiver Lebensstil und schlechte Patientenadhärenz).

Dauer der Fachteilnahme: Ein Jahr

Gesamtzahl der einzuschreibenden Probanden: 25-30 Patienten

Spezifische Einzelheiten der Behandlung/Intervention:

Diese prospektive, offene Beobachtungsstudie wird am Hospital Universitari i Politecnic La Fe in Valencia, Spanien, durchgeführt. Diese Studie wird Patienten mit schwerer und mittelschwerer Hämophilie A in die prophylaktische Behandlung mit rFVIII (Advate®) einschließen.

1. Die Studie beginnt mit der Bestimmung der individuellen PK durch spärliche Blutentnahme (2-3 Blutproben) und Bayes'sche Analyse (unter Verwendung von myPKFiT Medical Device). Die PK-Parameter der Patientenkohorte in der Prophylaxe mit Advate® werden beschrieben.

2. Die Patienten werden gemäß dem klinischen Ergebnis (Blutungsepisoden) im Vorjahr in zwei Gruppen eingeteilt:

   1. Gut kontrollierte Patienten: Patienten mit einer angemessenen Krankheitskontrolle in der routinemäßigen klinischen Praxis (AJBR ≤ 2, nicht schwere ABR ≤ 5 und schwere ABR ≤ 2) (Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Gobierno de España; 2012)
   2. Schlecht kontrollierte Patienten: Patienten mit schlechter Krankheitskontrolle, basierend auf den internationalen Richtlinien: AJBR > 2, ABR > 2 für schwere BE oder ABR > 5 für nicht schwere BE

3. Unterschiede in den PK-Parametern in diesen 2 Gruppen werden analysiert und nach Alter und Gewicht angepasst verglichen:

   a. Halbwertszeit (h) b. Clearance (dl/h) c. Volumen im stationären Zustand (L) d. Zeit bis zum FVIII-Spiegel unter 1 % (h)

4. Nicht kontrollierte Patienten werden untersucht und befragt, um Ursachen für eine schlechte Krankheitskontrolle zu identifizieren. Die individuellen Variablen der Patienten, die das Blutungsrisiko beeinflussen, werden untersucht:

   1. Individuelle PK-Parameter (Siehe Aufzählungspunkt 3)
   2. Blutungsmuster: Hämophilie-Schweregrad-Score
   3. Gemeinsamer Status (Gilbert-Score und HJHS)
   4. Körperliche Aktivität: Risikokategorie 1, 2 oder 3
   5. Adhärenz des Patienten: Adhärenzindex (AI)

5. Nachdem bei jedem Patienten die individuelle(n) Ursache(n) für eine schlechte Blutungskontrolle identifiziert wurden, wird ein „Pilotprogramm zur personalisierten Prophylaxe“ entwickelt, um auf die spezifischen Faktoren einzuwirken, die trotz Prophylaxe zu Blutungen führen können.

   1. Kürzere Halbwertszeit im Vergleich zu Advate PK Population (in myPKFiT angezeigtes Diagramm)

      • Die Prophylaxe wird anhand der Empfehlung von myPKFiT Medical Device* an die individuelle PK angepasst.

   2. Patienten mit Blutungsphänotyp: HSS > 0,79 (für schwere HA) oder HSS > 0,47 (für mittelschwere HA)

      • Die Prophylaxe wird angepasst, um das Niveau entsprechend dem Blutungsphänotyp zu erhöhen*
   3. Patienten mit Gelenkschädigung und mindestens einem Zielgelenk (mindestens 3 auf der Gilbert-Skala und/oder mindestens 3 auf der Pettersson-Skala und/oder sonographisch nachgewiesene chronische Synovitis). • Die Prophylaxe wird angepasst, um das Niveau entsprechend dem Gelenkstatus zu erhöhen*

   4. Körperliche Aktivität: Kategorie >1

      • Die Prophylaxe wird angepasst an:

1. Passen Sie den Tag der körperlichen Aktivität an den Tag der Infusion an

2. Anstieg durch Niveau nach körperlicher Aktivität*

   e. Patienten mit schlechter Adhärenz:

   • Es werden monatliche Sitzungen zusammen mit dem Psychologen und Apotheker des HTC geplant, um Fragen der Adhärenz anzusprechen. Die von myPKFiT angezeigten Diagramme werden verwendet, um die Verfügbarkeit und Elimination von FVIII aus dem Blut zu erklären.

   *Alle diese Dosisanpassungen werden nicht nur auf der Grundlage klinischer Daten vorgenommen, sondern auch auf der Grundlage des Wissens und der Erfahrung des verantwortlichen Arztes des Patienten.

6. Unter Verwendung eines prospektiven Designs werden Patienten während 12 Monaten nach Beginn des „Personalisierten Prophylaxeprogramms“ untersucht. Der klinische Zustand des Patienten wird mindestens 2 Mal pro Jahr beurteilt (normalerweise 2-4 Besuche pro Jahr, je nach Schweregrad der Erkrankung).

1. AJBR und ABR (schwere, nicht schwere, spontane oder traumatische Blutungsepisoden) werden in Monat 6 und 12 erhoben.
2. Gemeinsamer Status, Gilbert und HJS werden im 12. Monat gemessen.
3. Der Adhärenzindex (AI) wird im 12. Monat berechnet

4. Die Lebensqualität wird im 12. Monat gemessen.

   • Diese Studie wird ohne wesentliche Änderungen in der medizinischen Behandlung der Patienten durchgeführt.

     • Die Studie befindet sich derzeit im Genehmigungsverfahren durch die lokale Ethikkommission für klinische Forschung und wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki und ihren Änderungen durchgeführt. Von den in die Studie eingeschlossenen Patienten wird eine Einwilligung nach Aufklärung eingeholt.

Statistische Methoden:

Statistische Analysen werden mit der R-Software (Version 3.2.2) durchgeführt. Die Daten werden mit dem Mittelwert, der Standardabweichung, dem Median und dem Interquartilbereich für quantitative Variablen und relativen und absoluten Häufigkeiten für kategoriale Variablen beschrieben. P-Werte < 0,05 gelten als statistisch signifikant. Für alle Analysen wird die biostatistische Abteilung der Institution diese Studie unterstützen.

Für einfache Vergleiche zwischen PK-Parametern beider Patientengruppen (klinisch kontrolliert und unkontrolliert mit Prophylaxebehandlung) wird eine nichtparametrische statistische Methode (Wilcoxon-Test) verwendet.

Die Auswirkungen der Zeit unter 1 IU/dL, Vss, Cl und Halbwertszeit auf die jährlichen Blutungsraten (ABR und AJBR) werden durch multivariate Analysen in beiden Gruppen analysiert. Eine multivariate Analyse der jährlichen Blutungsraten (als abhängige Variable) wird separat für jeden der potenziellen Faktoren durchgeführt, die mit der Blutungsrate verbunden sind, wie PK-Parameter, körperliche Aktivität, Einhaltung des Behandlungsplans und Lebensqualität. In allen Fällen wird ein Regressionsmodell verwendet, das die negative Binomialverteilung verwendet.

Der annualisierte FVIII-Verbrauch und die Raten der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse für jede Prophylaxegruppe werden unter Verwendung eines Mann-Whitney-U-Tests verglichen.

Die Stichprobengröße von 25–30 Patienten wurde so berechnet, dass sie eine Aussagekraft von 90 % liefert, um einen mittleren Behandlungsunterschied von vier ABR- oder AJBR-Episoden mit zweiseitigem a = 0,05 zu erkennen, unter der Annahme einer Standardabweichung (SD) von 6 ABR- oder AJBR-Episoden in sechs Monate. Die Stichprobengröße ging von einer ABR-Varianz von mindestens derjenigen aus, die für konforme Probanden in einer früheren Studie beobachtet wurde. Die Stichprobengröße wurde mit NQUERY, Version 5.0, Modul MOT 1-1 (Statistical Solutions, Saugus, MA, USA) berechnet.