Personlig profylaktisk behandling med Advate® hos patienter med svår eller måttlig hemofili A

Forskningsfråga:

• Är standardprofylax effektiv för alla patienter med hemofili A?
• Vilka är orsakerna till dåligt kliniskt svar hos vissa patienter på profylaktisk behandling?
• Kan skillnader i PK påverka det kliniska resultatet och effektiviteten av profylax?
• För en given grupp av dåligt kontrollerade patienter i standardprofylax, kan personlig profylax förbättra det kliniska resultatet när man agerar på den specifika orsaken/orsakerna?

Studiebakgrund och motivering:

Hemofili A är en ärftlig blödningssjukdom som orsakas av brist på faktor VIII (FVIII). Patienter med svår hemofili A har en FVIII-plasmakoncentration som är mindre än 1 IE/dL och upplever spontana och traumainducerade blödningar. Ledblödningar leder till hemofil artropati som leder till progressiv funktionsnedsättning. Patienter med måttlig hemofili (FVIII-nivå mellan 1-5 IE/dL) kännetecknas av färre hemartroser, vanligtvis traumainducerade, och en minskad sannolikhet för att utveckla artropati. Denna kliniska observation ledde till användningen av profylaktiska FVIII-infusioner för att omvandla patientens blödningsfenotyp från svår till måttlig med resultatet av att minska eller förhindra artropati.

Profylaktiska regimer kan vara effektiva när de baseras på standardprotokoll med fasta doser (som förutsätter att ett tillvägagångssätt passar alla patienter) eller fenotypisk dosering som bestäms av blödningsmönster, men skyddar inte alla patienter med svår hemofili från ledskador orsakade av spontana eller aktivitetsutlösta blödningar .

Individuell behandling vid hemofili A tar hänsyn till all tillgänglig information om patienten, inte bara hans fenotypiska blödningsmönster. Några av de faktorer som bidrar till den observerade variationen mellan patienter inkluderar baslinje- eller kvarvarande FVIII-aktivitet, den farmakokinetiska (PK) profilen för ersättningsfaktorn, individens nivå av fysisk aktivitet och upplevd risk för traumatisk blödning, närvaro eller frånvaro av ledsjukdom, genotyp, förekomst av komorbiditeter och följsamhet till doseringsregimen.

PK-svaret på FVIII varierar mellan patienter och detta har viktiga kliniska konsekvenser för behandlingen. Även om PK påverkas av patientens egenskaper, är detta samband för svagt för att kunna sluta sig till ett resultat för en individ och vid behov måste PK mätas. En viktig bestämningsfaktor för effektiviteten av profylax är hur lång tid en individ tillbringar med en låg nivå av koagulationsfaktor.

Enligt befintliga riktlinjer från International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) kräver mätning av PK i klinisk praxis totalt 8 prover (5 hos barn) hos vuxna patienter som ska tas under en period av 48 timmar. Det kräver ett betydande engagemang i tid från patienten, och familje- och sjukhusinläggning över natten kan krävas.

Den Bayesianska uppskattningsmetoden använder en populations-PK-modell baserad på FVIII-nivåer från en stor population av patienter som ett matematiskt/statistiskt ramverk för att uppskatta PK hos en enskild patient från minimala data. Flera studier använde denna teknik för FVIII på ett begränsat antal patienter. Med denna strategi kan en patients koagulationsfaktors halveringstid beräknas från två eller tre tidpunkter, vilket minskar besväret för patienten, obehaget med venpunktion och kostnaden för provhantering och analyser. Denna metod kan underlätta mätning av PK i rutinmässig klinisk praxis.

Kunskap om individens PK-svar på ersättningsfaktorn hjälper till att bestämma både doseringsnivån och administreringsfrekvensen som behövs för att uppnå optimala nivåer av den bristfälliga hemostatiska faktorn. Att uppnå idealiska toppnivåer hjälper i synnerhet till att minska risken för blödningar relaterade till upprepad fysisk aktivitet, medan minimering av tiden som spenderas vid lägsta nivåer under 1 IE/dL hjälper till att minska genombrottsblödningar. Effekten av patientens FVIII-halveringstid kommer potentiellt att ha en betydande inverkan av profylaktiska regimer, medan ändring av doseringsfrekvensen och ökning av dosen/kg av FVIII har en mindre effekt på genomgångsnivån.

Olika dalnivåer kan inriktas, beroende på omständigheterna: högre nivåer kan vara önskvärda för att hantera målleder, mycket aktiva patienter eller de som är mer benägna att blöda; alternativt kan lägre nivåer tillåtas hos en patient som inte har blödit under en längre tid.

Senaste studier visade att användbarheten av att skräddarsy profylaxdoser med individuell farmakokinetik med liknande resultat än fenotypisk dosering men med färre infusioner, och kanske kan detta alternativ öka behandlingsföljsamheten. Dessutom kan PK-övervakningen vara mer kostnadseffektiv dosering jämfört med standarddosering.

Att följa profylax är en annan patientspecifik faktor som påverkar plasmanivåer och blödningsrisk. Det finns två definitioner av vidhäftning vid blödarsjuka, vidhäftning som procentandelen infusioner inom ett specificerat dosintervall (dosvidhäftning) och procentandelen veckor utan missade doser (följsamhet till frekvens). Olika studier visade att blödningsfrekvensen var högre hos icke-adherenta patienter, eftersom äldre patienter var mer benägna att missa doser. Strategier för att förbättra vidhäftningen skulle förväntas minska antalet blödningar, medan dålig vidhäftning gör anpassning av PK-dosen irrelevant.

Användning av sparsam blodprovstagning och Bayesiansk analys för att mäta farmakokinetik och för användning av denna information för att skräddarsy doser i profylax har tidigare rapporterats. Klinisk implementering av dessa metoder med all tillgänglig information om patienten (blödningsmönster, ledstatus, genetisk mutation, vidhäftning, etc.), saknas. Utforskande studier av användningen av PK-anpassad profylax krävs för att fastställa säkerheten och effekten av detta tillvägagångssätt. Denna procedur kan möjliggöra individualisering av behandlingen genom rutinmässig bestämning av individuell farmakokinetik på kliniken, vilket potentiellt kan göra profylax mer kostnadseffektiv.

Primär slutpunkt:

Identifiera och analysera orsak(er) till dålig blödningskontroll hos patienter på profylaxbehandling och studera den kliniska effekten av ett "personligt pilotprogram" med 1 års uppföljning för att agera på de specifika orsakerna.

1. Beskriv PK-parametrar hos patienter på profylaxbehandling med Advate®
2. Analysera skillnader i PK-parametrar hos icke-kontrollerade kontra välkontrollerade patienter
3. Identifiera orsaker till dåligt kliniskt resultat hos icke-kontrollerade patienter. Patienternas individuella variabler som påverkar blödningsrisk kommer att studeras (individuell PK, blödningsmönster, ledstatus, fysisk aktivitet, livsstil och patientens följsamhet).
4. Studera förbättringen av kliniska resultat (ABR och ledstatus) av ett 1-årigt personligt profylaxprogram som agerar specifikt på de tidigare identifierade orsakerna till blödning hos icke-kontrollerade patienter (som kallas: kort halveringstid, högt blödningsmönster, ledskada, hög riskerar fysisk aktivitet, aktiv livsstil och dålig patientens följsamhet).

Varaktighet för ämnesdeltagande: Ett år

Totalt antal försökspersoner som ska skrivas in: 25-30 patienter

Specifika detaljer om behandling/intervention:

Denna prospektiva, öppna observationsstudie kommer att utföras på Hospital Universitari i Politecnic La Fe i Valencia, Spanien. Denna studie kommer att inkludera patienter med svår och måttlig hemofili A i profylaktisk behandling med rFVIII (Advate®).

1. Studien kommer att börja med bestämning av individuell PK genom glesa blodprover (2-3 blodprover) och Bayesiansk analys (med hjälp av myPKFiT Medical Device). PK-parametrarna för kohorten av patienter i profylax med Advate® kommer att beskrivas.

2. Patienterna kommer att delas in i två grupper enligt det kliniska resultatet (blödningsepisoder) under föregående år:

   1. Välkontrollerade patienter: Patienter med adekvat sjukdomskontroll med rutinmässig klinisk praxis (AJBR≤2, icke-svår ABR≤5 och svår ABR≤2) (Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Gobierno de España; 2012)
   2. Dåligt kontrollerade patienter: Patienter med dålig sjukdomskontroll, baserat på de internationella riktlinjerna: AJBR>2, ABR>2 för svår BE eller ABR >5 för icke-svår BE

3. Skillnader i PK-parametrar i dessa två grupper kommer att analyseras och jämföras med justering efter ålder och vikt:

   a. Halveringstid (h) b. Clearance (dl/h) c. Volym vid steady state (L) d. Tid till FVIII-nivå under 1 % (h)

4. Icke-kontrollerade patienter kommer att studeras och intervjuas för att identifiera orsaker till dålig sjukdomskontroll. Patienternas individuella variabler som påverkar blödningsrisken kommer att studeras:

   1. Individuella PK-parametrar (se punkt 3)
   2. Blödningsmönster: Hemophilia Severity Score
   3. Ledstatus (Gilbert-poäng och HJHS)
   4. Fysisk aktivitet: Kategori Risk 1, 2 eller 3
   5. Patientens följsamhet: följsamhetsindex (AI)

5. Efter att för varje patient identifierat de individuella orsakerna till dålig blödningskontroll kommer ett "Pilotprogram för personlig profylax" att utformas för att agera på de specifika faktorer som kan orsaka blödning trots profylax.

   1. Kortare halveringstid jämfört med Advate PK Population (graf visas i myPKFiT)

      • Profylax kommer att anpassas till individuell PK med hjälp av rekommendationen från myPKFiT Medical Device*.

   2. Patienter med blödande fenotyp: HSS >0,79 (för svår HA) eller HSS>0,47 (för måttlig HA)

      • Profylaxen kommer att justeras för att öka genomnivån beroende på blödningsfenotyp*
   3. Patienter med ledskada och minst en målled (minst poäng på 3 i Gilbert-skalan och/eller minst poäng på 3 i Pettersson-skalan och/eller kronisk synovit som bevisas med ultraljud.) • Profylaxen kommer att justeras för att öka genomnivån enligt ledstatus*

   4. Fysisk aktivitet: Kategori >1

      • Profylax kommer att anpassas till:

1. Matcha dagen för fysisk aktivitet med dagen för infusionen

2. Öka genomgående nivå beroende på fysisk aktivitet*

   e. Patienter med dålig följsamhet:

   • Månatliga sessioner tillsammans med HTC:s psykolog och farmaceut kommer att planeras för att ta itu med följsamhetsproblem. myPKFiT visade grafer kommer att användas för att förklara tillgänglighet och eliminering av FVIII från blodet.

   *Alla dessa dosjusteringar kommer att göras inte bara baserat på kliniska data, utan också baserat på kunskap och erfarenhet från den ansvariga läkaren för patienten.

6. Med hjälp av en prospektiv design kommer patienter att studeras under 12 månader efter starten av "Personalized Prophylaxis Program". Patientens kliniska tillstånd kommer att bedömas minst 2 gånger per år (normalt 2-4 besök per år beroende på sjukdomens svårighetsgrad).

1. AJBR och ABR (svåra, icke-svåra, spontana eller traumatiska blödningsepisoder) kommer att samlas in vid månad 6 och 12.
2. Gemensam status, Gilbert och HJS kommer att vara åtgärder vid månad 12.
3. Adherence index (AI) kommer att beräknas vid månad 12

4. Livskvalitet kommer att mätas vid månad 12.

   • Denna studie kommer att genomföras utan betydande förändringar i medicinsk behandling av patienter.

     • Studien är för närvarande under godkännandeprocess av den lokala kliniska forskningsetiska kommittén och kommer att genomföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen och dess ändringar. Ett informerat samtycke kommer att erhållas från patienterna som ingår i studien.

Statistiska metoder:

Statistiska analyser kommer att utföras med programvaran R (version 3.2.2). Data kommer att beskrivas med medelvärde, standardavvikelse, median- och interkvartilintervall för kvantitativa variabler och relativa och absoluta frekvenser för kategoriska variabler. P-värden < 0,05 anses vara statistiskt signifikanta. För alla analyser kommer institutionens biostatistiska enhet att stödja denna studie.

En icke-parametrisk statistisk metod (Wilcoxon-test) kommer att användas för enkla jämförelser mellan farmakokinetiska parametrar för båda grupperna av patienter (kliniskt kontrollerad och okontrollerad med profylaxbehandling).

Effekterna av tid under 1 IE/dL, Vss, Cl och halveringstid på årliga blödningsfrekvenser (ABR och AJBR) kommer att analyseras med multivariata analyser i båda grupperna. Multivariat analys av årliga blödningsfrekvenser (som en beroende variabel) kommer att utföras separat för var och en av de potentiella faktorerna associerade med blödningsfrekvens, såsom PK-parametrar, fysisk aktivitet, följsamhet till behandlingsschemat och livskvalitet. I alla fall kommer en regressionsmodell som använder den negativa binomialfördelningen att användas.

Årlig FVIII-konsumtion och behandlingsrelaterade biverkningar för varje profylaxgrupp kommer att jämföras med ett Mann-Whitney U-test.

Urvalsstorleken på 25-30 patienter har beräknats för att ge 90 % kraft för att upptäcka en medelbehandlingsskillnad på fyra ABR- eller AJBR-episoder med tvåsidigt a = 0,05, under antagande av en standardavvikelse (SD) på 6 ABR- eller AJBR-episoder i sex månader. Urvalsstorleken antog en ABR-varians på åtminstone den som observerades för följsamma försökspersoner i en tidigare studie. Provstorleken har beräknats med NQUERY, version 5.0, modul MOT 1-1 (Statistical Solutions, Saugus, MA, USA).