Персонализированное профилактическое лечение с помощью Advate® у пациентов с тяжелой или умеренной гемофилией А

Исследовать вопрос:

• Эффективна ли стандартная профилактика для всех больных гемофилией А?
• Каковы причины плохой клинической реакции у некоторых пациентов на профилактическое лечение?
• Могут ли различия в фармакокинетике повлиять на клинический исход и эффективность профилактики?
• Может ли персонализированная профилактика улучшить клинический исход для данной группы плохо контролируемых пациентов при стандартной профилактике при воздействии на конкретную(ые) причину(ы)?

Предыстория и обоснование исследования:

Гемофилия А — наследственное нарушение свертываемости крови, вызванное дефицитом фактора VIII (FVIII). У пациентов с тяжелой формой гемофилии А концентрация FVIII в плазме крови составляет менее 1 МЕ/дл, у них возникают спонтанные кровотечения и кровотечения, вызванные травмой. Кровоизлияния в суставы приводят к гемофилической артропатии, приводящей к прогрессирующей инвалидности. Пациенты с умеренной гемофилией (уровень FVIII между 1-5 МЕ/дл) характеризуются меньшим количеством гемартрозов, обычно индуцированных травмой, и меньшей вероятностью развития артропатии. Это клиническое наблюдение привело к использованию профилактических инфузий FVIII для изменения фенотипа кровотечения пациента с тяжелого на умеренный с результатом уменьшения или предотвращения артропатии.

Профилактические режимы могут быть эффективными, если они основаны на стандартных протоколах с фиксированными дозами (которые предполагают, что один подход подходит для всех пациентов) или фенотипическом дозировании, определяемом характером кровотечения, но не защищают всех пациентов с тяжелой гемофилией от повреждения суставов, вызванного спонтанным кровотечением или кровотечением, вызванным активностью. .

Индивидуальное лечение гемофилии А учитывает всю доступную информацию о пациенте, а не только его фенотипический характер кровотечений. Некоторые из факторов, которые способствуют наблюдаемой межпациентной вариабельности, включают исходную или остаточную активность FVIII, фармакокинетический (ФК) профиль замещающего фактора, индивидуальный уровень физической активности и предполагаемый риск травматического кровотечения, наличие или отсутствие заболевания суставов, генотип, наличие сопутствующих заболеваний и соблюдение режима дозирования.

ФК-ответ на FVIII различается у разных пациентов, и это имеет важное клиническое значение для лечения. Хотя на ФК влияют характеристики пациента, эта взаимосвязь слишком слаба, чтобы сделать вывод о результате для отдельного человека, и при необходимости необходимо измерить ФК. Важным фактором, определяющим эффективность профилактики, является продолжительность времени, в течение которого человек находится с низким уровнем фактора свертывания крови.

В соответствии с существующими рекомендациями Международного общества тромбоза и гемостаза (ISTH) для измерения ФК в клинической практике у взрослых пациентов необходимо взять в общей сложности 8 образцов (5 у детей) в течение 48 часов. Это требует значительных временных затрат со стороны пациента, а также может потребоваться госпитализация семьи и госпитализации на ночь.

В байесовском методе оценки используется популяционная ФК-модель, основанная на уровнях FVIII у большой популяции пациентов, в качестве математической/статистической основы для оценки ФК у отдельного пациента на основе минимальных данных. В нескольких исследованиях этот метод применялся для FVIII у ограниченного числа пациентов. Используя эту стратегию, период полураспада фактора свертывания крови пациента можно рассчитать по двум или трем временным точкам, уменьшая неудобства для пациента, дискомфорт от венепункции и стоимость обработки образцов и анализов. Эта методология может облегчить измерение фармакокинетики в обычной клинической практике.

Знание индивидуальной фармакокинетической реакции на замещающий фактор помогает определить как уровень дозирования, так и частоту введения, необходимые для достижения оптимальных уровней недостающего гемостатического фактора. В частности, достижение идеальных пиковых уровней помогает снизить риск кровотечений, связанных с повторяющимися физическими нагрузками, в то время как минимизация времени, проводимого при минимальных уровнях ниже 1 МЕ/дл, помогает уменьшить случаи прорывных кровотечений. Влияние периода полураспада FVIII у пациента потенциально будет иметь значительное влияние на профилактические режимы, в то время как изменение частоты дозирования и увеличение дозы FVIII на кг оказывает меньшее влияние на сквозной уровень.

В зависимости от обстоятельств могут быть выбраны различные минимальные уровни: более высокие уровни могут быть желательны для лечения целевых суставов, очень активных пациентов или тех, кто более склонен к кровотечениям; альтернативно, более низкие уровни могут быть разрешены у пациента, у которого не было кровотечения в течение длительного времени.

Последние исследования продемонстрировали полезность подбора профилактической дозы с индивидуальной ФК с результатами, аналогичными фенотипическому дозированию, но с меньшим количеством инфузий, и, возможно, этот вариант может повысить приверженность лечению. Кроме того, ФК-мониторинг может быть более экономичным дозированием по сравнению со стандартной дозировкой.

Соблюдение режимов профилактики является еще одним специфическим для пациента фактором, влияющим на уровни в плазме крови и риск кровотечения. Существует два определения приверженности при гемофилии: приверженность как процент инфузий в пределах определенного диапазона доз (соблюдение дозировки) и процент недель без пропусков доз (соблюдение частоты). Различные исследования показали, что частота кровотечений была выше у пациентов, не соблюдающих режим лечения, поскольку пожилые пациенты чаще пропускали дозы. Ожидается, что стратегии улучшения приверженности уменьшат количество кровотечений, в то время как плохая приверженность делает индивидуальную дозу ПК неактуальной.

Ранее сообщалось об использовании разреженных образцов крови и байесовского анализа для измерения фармакокинетики, а также для использования этой информации для подбора дозы в профилактических целях. Клиническая реализация этих методов со всей доступной информацией о пациенте (характер кровотечения, состояние сустава, генетическая мутация, приверженность и др.) отсутствует. Для установления безопасности и эффективности этого подхода необходимы предварительные исследования по использованию специализированной фармакокинетической профилактики. Эта процедура может позволить индивидуализировать лечение путем рутинного определения индивидуальной фармакокинетики в клинике, потенциально делая профилактику более рентабельной.

Основная конечная точка:

Определите и проанализируйте причину (причины) плохого контроля кровотечения у пациентов, получающих профилактическое лечение, и изучите клиническое влияние «индивидуальной пилотной программы» с последующим наблюдением в течение 1 года для устранения конкретных причин.

1. Опишите фармакокинетические параметры у пациентов, получающих профилактическое лечение Адватом®.
2. Проанализируйте различия в фармакокинетических параметрах у неконтролируемых и хорошо контролируемых пациентов.
3. Выявление причин плохого клинического исхода у неконтролируемых пациентов. Будут изучены индивидуальные параметры пациентов, влияющие на риск кровотечения (индивидуальный ФК, характер кровотечения, состояние суставов, физическая активность, образ жизни и приверженность пациента лечению).
4. Изучите улучшение клинических исходов (состояние ABR и состояние суставов) 1-летней персонализированной программы профилактики, которая воздействует конкретно на ранее выявленные причины кровотечения у неконтролируемых пациентов (названные: короткий период полувыведения, высокая картина кровотечения, повреждение суставов, высокая риск физической активности, активный образ жизни и плохая приверженность пациента).

Продолжительность предметного участия: Один год

Общее количество подлежащих включению субъектов: 25-30 пациентов.

Конкретные детали лечения/вмешательства:

Это проспективное открытое обсервационное исследование будет проводиться в Университетской политехнической больнице Ла Фе в Валенсии, Испания. В это исследование будут включены пациенты с тяжелой и умеренной гемофилией А, получающие профилактическое лечение rFVIII (Advate®).

1. Исследование начнется с определения индивидуальных фармакокинетических параметров путем разреженного забора крови (2-3 образца крови) и байесовского анализа (с использованием медицинского устройства myPKFiT). Будут описаны фармакокинетические параметры когорты пациентов, получающих профилактику Advate®.

2. Пациенты будут разделены на две группы в зависимости от клинического исхода (эпизодов кровотечения) за предыдущий год:

   1. Пациенты с хорошим контролем: пациенты с адекватным контролем заболевания при обычной клинической практике (AJBR≤2, нетяжелая ABR≤5 и тяжелая ABR≤2) (Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Гобиерно-де-Эспанья; 2012)
   2. Пациенты с плохим контролем: пациенты с плохим контролем заболевания, согласно международным рекомендациям: AJBR>2, ABR>2 для тяжелого ПБ или ABR>5 для нетяжелого ПБ.

3. Различия в параметрах ПК в этих 2 группах будут проанализированы и сравнены с поправкой на возраст и вес:

   а. Период полувыведения (ч) б. Клиренс (дл/ч) c. Объем в установившемся режиме (л) d. Время до уровня фактора VIII ниже 1% (ч)

4. Неконтролируемые пациенты будут обследованы и опрошены для выявления причин плохого контроля заболевания. Будут изучены индивидуальные параметры пациентов, влияющие на риск кровотечения:

   1. Индивидуальные параметры ПК (см. пункт 3)
   2. Тип кровотечения: шкала тяжести гемофилии
   3. Совместный статус (оценка Гилберта и HJHS)
   4. Физическая активность: Категория риска 1, 2 или 3
   5. Приверженность пациента: индекс приверженности (AI)

5. После выявления у каждого пациента индивидуальной причины (причин) плохого контроля кровотечения будет разработана «Пилотная программа индивидуальной профилактики» для воздействия на конкретные факторы, которые могут вызвать кровотечение, несмотря на профилактику.

   1. Более короткий период полувыведения по сравнению с популяцией Advate PK (график отображается в myPKFiT)

      • Профилактика будет адаптирована к индивидуальному ПК с использованием рекомендаций медицинского устройства myPKFiT*.

   2. Пациенты с фенотипом кровотечения: HSS >0,79 (при тяжелой форме ГА) или HSS>0,47 (при средней степени тяжести ГА)

      • Профилактика будет скорректирована для увеличения сквозного уровня в соответствии с фенотипом кровотечения*
   3. Пациенты с поражением суставов и как минимум одним целевым суставом (не менее 3 баллов по шкале Гилберта и/или не менее 3 баллов по шкале Петтерсона и/или хронический синовит, подтвержденный ультразвуковым исследованием). • Профилактика будет скорректирована для повышения через уровень в соответствии с Совместным статусом*

   4. Физическая активность: Категория >1

      • Профилактика будет направлена ​​на:

1. Сопоставьте день физической активности с днем ​​инфузии

2. Увеличение сквозного уровня в зависимости от физической активности*

   е. Пациент с плохой приверженностью:

   • Будут запланированы ежемесячные занятия с психологом и фармацевтом ЦТЦ для решения вопросов соблюдения режима лечения. Графики, отображаемые myPKFiT, будут использоваться для объяснения наличия и элиминации FVIII из крови.

   *Все эти корректировки дозы будут производиться не только на основании клинических данных, но и на основе знаний и опыта ответственного врача пациента.

6. По проспективному дизайну пациенты будут обследованы в течение 12 месяцев после начала «Персонализированной программы профилактики». Клиническое состояние пациента будет оцениваться не реже 2 раз в год (обычно 2-4 визита в год в зависимости от тяжести заболевания).

1. AJBR и ABR (тяжелые, нетяжелые, спонтанные или травматические эпизоды кровотечения) будут собираться на 6 и 12 месяце.
2. Совместный статус, Гилберт и HJS будут измеряться на 12-м месяце.
3. Индекс приверженности (AI) будет рассчитываться на 12-м месяце

4. Качество жизни будет измеряться на 12-м месяце.

   • Данное исследование будет проведено без существенных изменений в медикаментозном лечении пациентов.

     • Исследование в настоящее время находится в процессе утверждения местным комитетом по этике клинических исследований и будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией и поправками к ней. От пациентов, включенных в исследование, будет получено информированное согласие.

Статистические методы:

Статистический анализ будет выполняться с помощью программного обеспечения R (версия 3.2.2). Данные будут описаны со средним значением, стандартным отклонением, медианой и межквартильным диапазоном для количественных переменных и относительными и абсолютными частотами для категориальных переменных. Значения P <0,05 будут считаться статистически значимыми. Для всех анализов биостатистический отдел учреждения будет поддерживать это исследование.

Непараметрический статистический метод (критерий Уилкоксона) будет использоваться для простого сравнения фармакокинетических параметров обеих групп пациентов (клинически контролируемых и неконтролируемых при профилактическом лечении).

Влияние времени ниже 1 МЕ/дл, Vss, Cl и периода полувыведения на годовую частоту кровотечений (ABR и AJBR) будет проанализировано с помощью многофакторного анализа в обеих группах. Многофакторный анализ годовой частоты кровотечений (в качестве зависимой переменной) будет выполняться отдельно для каждого из потенциальных факторов, связанных с частотой кровотечений, таких как фармакокинетические параметры, физическая активность, соблюдение режима лечения и качество жизни. Во всех случаях будет использоваться модель регрессии, использующая отрицательное биномиальное распределение.

Годовое потребление FVIII и частота НЯ, связанных с лечением, для каждой профилактической группы будут сравниваться с использованием U-критерия Манна-Уитни.

Размер выборки из 25–30 пациентов был рассчитан таким образом, чтобы обеспечить 90-процентную мощность для выявления средней разницы в лечении четырех эпизодов ABR или AJBR с двусторонним a = 0,05, предполагая стандартное отклонение (SD) 6 эпизодов ABR или AJBR в шесть месяцев. Размер выборки предполагал дисперсию ABR, по крайней мере, наблюдавшуюся для податливых субъектов в предыдущем исследовании. Размер выборки был рассчитан с использованием NQUERY, версия 5.0, модуль MOT 1-1 (Statistical Solutions, Согус, Массачусетс, США).