Personlig tilpasset profylaktisk behandling med Advate® hos pasienter med alvorlig eller moderat hemofili A

Forskningsspørsmål:

• Er standard profylakse effektiv for alle hemofili A-pasienter?
• Hva er årsakene til dårlig klinisk respons hos noen pasienter på profylaktisk behandling?
• Kan forskjeller i PK påvirke det kliniske resultatet og effektiviteten av profylakse?
• For en gitt gruppe dårlig kontrollerte pasienter i standardprofylakse, kan personlig tilpasset profylakse forbedre det kliniske resultatet når man handler på den eller de spesifikke årsakene?

Studiebakgrunn og begrunnelse:

Hemofili A er en arvelig blødningssykdom forårsaket av mangel på faktor VIII (FVIII). Pasienter med alvorlig hemofili A har en FVIII-plasmakonsentrasjon mindre enn 1 IE/dL og opplever spontane og traume-induserte blødninger. Leddblødninger fører til hemofil artropati som resulterer i progressiv funksjonshemming. Pasienter med moderat hemofili (FVIII-nivå mellom 1-5 IE/dL) er preget av færre hemartroser, vanligvis traume-indusert, og en redusert sannsynlighet for å utvikle artropati. Denne kliniske observasjonen førte til bruk av profylaktiske FVIII-infusjoner for å konvertere pasientens blødningsfenotype fra alvorlig til moderat med resultatet av å redusere eller forhindre artropati.

Profylaktiske regimer kan være effektive når de er basert på standard fastdoseprotokoller (som forutsetter at én tilnærming passer alle pasienter) eller fenotypisk dosering bestemt av blødningsmønstre, men beskytter ikke alle pasienter med alvorlig hemofili mot leddskade forårsaket av spontan eller aktivitetsutløst blødning .

Individuell behandling ved hemofili A tar hensyn til all tilgjengelig informasjon om pasienten, ikke bare hans fenotypiske blødningsmønster. Noen av faktorene som bidrar til den observerte variasjonen mellom pasienter inkluderer baseline eller gjenværende FVIII-aktivitet, den farmakokinetiske (PK) profilen til erstatningsfaktoren, individets nivå av fysisk aktivitet og opplevd risiko for traumatisk blødning, tilstedeværelse eller fravær av leddsykdom, genotype, tilstedeværelse av komorbiditeter og overholdelse av doseringsregimet.

PK-responsen på FVIII varierer mellom pasienter og dette har viktige kliniske implikasjoner for behandlingen. Selv om PK påvirkes av pasientkarakteristikker, er dette forholdet for svakt til å antyde et resultat for et individ, og om nødvendig må PK måles. En viktig determinant for effektiviteten av profylakse er hvor lang tid et individ tilbringer med et lavt nivå av koagulasjonsfaktor.

I henhold til det eksisterende International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) retningslinjer krever måling av PK i klinisk praksis hos voksne pasienter totalt 8 prøver (5 hos barn) som skal tas over en periode på 48 timer. Det krever betydelig engasjement i tid fra pasienten, og familie- og sykehusinnleggelse kan være nødvendig.

Den Bayesianske estimeringsmetoden bruker en populasjons-PK-modell basert på FVIII-nivåer fra en stor populasjon av pasienter som et matematisk/statistisk rammeverk for å estimere PK i en individuell pasient fra minimale data. Flere studier brukte denne teknikken for FVIII hos et begrenset antall pasienter. Ved å bruke denne strategien kan en pasients koagulasjonsfaktorhalveringstid beregnes fra to eller tre tidspunkter, noe som reduserer ulempen for pasienten, ubehaget ved venepunktur og kostnadene ved prøveutlevering og analyser. Denne metodikken kan lette måling av PK i rutinemessig klinisk praksis.

Kunnskap om individets PK-respons på erstatningsfaktoren hjelper til med å bestemme både doseringsnivået og administreringsfrekvensen som er nødvendig for å oppnå optimale nivåer av den mangelfulle hemostatiske faktoren. Spesielt bidrar det å oppnå ideelle toppnivåer til å redusere risikoen for blødninger relatert til gjentatt fysisk aktivitet, mens å minimere tiden brukt ved laveste nivåer under 1 IE/dL bidrar til å redusere gjennombruddsblødninger. Effekten av pasientens FVIII-halveringstid vil potensielt ha en betydelig effekt av profylaktiske regimer, mens endring av doseringsfrekvens og økning av dose/kg av FVIII har en mindre effekt på gjennomgangsnivået.

Ulike bunnnivåer kan være målrettet, avhengig av omstendighetene: høyere nivåer kan være ønskelig for å håndtere målledd, svært aktive pasienter eller de som er mer utsatt for blødning; alternativt kan lavere nivåer tillates hos en pasient som ikke har blødd på lenge.

Siste studier viste at nytten av skreddersydd profylaksedose med individuell PK med lignende resultater enn fenotypisk dosering, men med færre infusjoner, og kanskje dette alternativet kan øke behandlingsoverholdelsen. Dessuten kan PK-overvåkingen være mer kostnadseffektiv dosering sammenlignet med standarddosering.

Overholdelse av profylakseregimer er en annen pasientspesifikk faktor som påvirker plasmanivåer og blødningsrisiko. Det er to definisjoner av adherens ved hemofili, adherens som prosentandelen av infusjoner innenfor et spesifisert doseområde (overholdelse av dose) og prosentandelen uker uten glemte doser (overholdelse av frekvens). Ulike studier viste at blødningsraten var høyere hos ikke-adherente pasienter, da det er eldre pasienter som har større sannsynlighet for å glemme doser. Strategier for å forbedre adherensen vil forventes å redusere antall blødninger, mens dårlig adherens gjør PK-dosetilpasning irrelevant.

Bruk av sparsomme blodprøver og Bayesiansk analyse for å måle farmakokinetikk, og for bruk av denne informasjonen for å skreddersy doser i profylakse er tidligere rapportert. Klinisk implementering av disse metodene med all tilgjengelig informasjon om pasienten (blødningsmønster, leddstatus, genetisk mutasjon, adherens, etc.), mangler. Utforskende studier på bruk av PK-tilpasset profylakse er nødvendig for å fastslå sikkerheten og effekten av denne tilnærmingen. Denne prosedyren kan tillate individualisering av behandlingen ved rutinemessig bestemmelse av individuell farmakokinetikk i klinikken, og potensielt gjøre profylakse mer kostnadseffektiv.

Primært endepunkt:

Identifiser og analyser årsak(er) til dårlig blødningskontroll hos pasienter på profylaksebehandling og studer den kliniske effekten av et "personlig tilpasset pilotprogram" med 1 års oppfølging for å handle på de spesifikke årsakene.

1. Beskriv PK-parametere hos pasienter på profylaksebehandling med Advate®
2. Analyser forskjeller i PK-parametere hos ikke-kontrollerte vs godt kontrollerte pasienter
3. Identifiser årsaker til dårlig klinisk resultat hos ikke-kontrollerte pasienter. Pasientenes individuelle variabler som påvirker blødningsrisiko vil bli studert (individuell PK, blødningsmønster, leddstatus, fysisk aktivitet, livsstil og pasientens etterlevelse).
4. Studer forbedringen i kliniske utfall (ABR og leddstatus) av et 1-årig personlig profylakseprogram som virker spesifikt på de tidligere identifiserte årsakene til blødning hos ikke-kontrollerte pasienter (kalt: kort halveringstid, høyt blødningsmønster, leddskade, høy risiko for fysisk aktivitet, aktiv livsstil og dårlig pasients etterlevelse).

Varighet av fagdeltakelse: Ett år

Totalt antall forsøkspersoner som skal meldes inn: 25-30 pasienter

Spesifikke detaljer om behandling/intervensjon:

Denne prospektive, åpne observasjonsstudien vil bli utført ved Hospital Universitari i Politecnic La Fe i Valencia, Spania. Denne studien vil inkludere pasienter med alvorlig og moderat hemofili A i profylaktisk behandling med rFVIII (Advate®).

1. Studien vil starte med bestemmelse av individuell PK ved sparsom blodprøvetaking (2-3 blodprøver) og Bayesiansk analyse (ved bruk av myPKFiT Medical Device). PK-parametrene til kohorten av pasienter i profylakse med Advate® vil bli beskrevet.

2. Pasientene vil bli delt inn i to grupper i henhold til det kliniske utfallet (blødningsepisoder) året før:

   1. Godt kontrollerte pasienter: Pasienter med tilstrekkelig sykdomskontroll med rutinemessig klinisk praksis (AJBR≤2, ikke-alvorlig ABR≤5 og alvorlig ABR≤2) (Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Gobierno de España; 2012)
   2. Dårlig kontrollerte pasienter: Pasienter med dårlig sykdomskontroll, basert på internasjonale retningslinjer: AJBR>2, ABR>2 for alvorlig BE eller ABR >5 for ikke-alvorlig BE

3. Forskjeller i PK-parametere i disse 2 gruppene vil bli analysert og sammenlignet med justering etter alder og vekt:

   en. Halveringstid (h) b. Klarering (dl/t) c. Volum ved steady state (L) d. Tid til FVIII-nivå under 1 % (t)

4. Ikke-kontrollerte pasienter vil bli studert og intervjuet for å identifisere årsaker til dårlig sykdomskontroll. Pasientenes individuelle variabler som påvirker blødningsrisiko vil bli studert:

   1. Individuelle PK-parametere (se punkt 3)
   2. Blødningsmønster: Haemophilia Severity Score
   3. Fellesstatus (Gilbert-score og HJHS)
   4. Fysisk aktivitet: Risikokategori 1, 2 eller 3
   5. Pasientens overholdelse: Overholdelsesindeks (AI)

5. Etter å ha identifisert de individuelle årsakene til dårlig blødningskontroll hos hver pasient, vil et "Pilotprogram for personlig profylakse" bli utformet for å handle på de spesifikke faktorene som kan forårsake blødning til tross for profylakse.

   1. Kortere halveringstid sammenlignet med Advate PK-populasjon (graf vist i myPKFiT)

      • Profylakse vil bli justert til individuell PK ved å bruke anbefalingen fra myPKFiT Medical Device*.

   2. Pasienter med blødningsfenotype: HSS >0,79 (for alvorlig HA) eller HSS>0,47 (for moderat HA)

      • Profylaksen vil bli justert for å øke gjennomnivået i henhold til blødningsfenotype*
   3. Pasienter med leddskade og minst ett målledd (minst score på 3 i Gilbert-skalaen og/eller minst score på 3 i Pettersson-skalaen og/eller kronisk synovitt påvist ved ultralyd.) • Profylakse vil bli justert for å øke gjennomnivået i henhold til leddstatus*

   4. Fysisk aktivitet: Kategori >1

      • Profylaksen vil bli justert til:

1. Match dagen for fysisk aktivitet med infusjonsdagen

2. Øk nivået i henhold til fysisk aktivitet*

   e. Pasienter med dårlig etterlevelse:

   • Månedlige økter sammen med psykologen og farmasøyten til HTC vil bli planlagt for å ta opp etterlevelsesproblemer. myPKFiT viste grafer vil bli brukt for å forklare tilgjengelighet og eliminering av FVIII fra blodet.

   *Alle disse dosejusteringene vil bli gjort ikke bare basert på kliniske data, men også basert på kunnskapen og erfaringen til den ansvarlige legen til pasienten.

6. Ved å bruke et prospektivt design vil pasienter bli studert i løpet av 12 måneder etter starten av "Personalisert profylakseprogram". Pasientens kliniske tilstand vil bli vurdert minst 2 ganger per år (normalt 2-4 besøk per år avhengig av sykdommens alvorlighetsgrad).

1. AJBR og ABR (alvorlige, ikke-alvorlige, spontane eller traumatiske blødningsepisoder) vil bli samlet inn ved måned 6 og 12.
2. Fellesstatus, Gilbert og HJS vil være tiltak ved måned 12.
3. Overholdelsesindeks (AI) vil bli beregnet ved måned 12

4. Livskvalitet vil være tiltak i måned 12.

   • Denne studien vil bli gjennomført uten vesentlige endringer i medisinsk behandling av pasienter.

     • Studien er for tiden i godkjenningsprosess av den lokale etiske komité for klinisk forskning og vil bli utført i samsvar med Helsinki-erklæringen og dens endringer. Et informert samtykke vil bli innhentet fra pasientene som er inkludert i studien.

Statistiske metoder:

Statistiske analyser vil bli utført med R-programvaren (versjon 3.2.2). Data vil bli beskrevet med gjennomsnitt, standardavvik, median og interkvartilområde for kvantitative variabler og relative og absolutte frekvenser for kategoriske variabler. P-verdier < 0,05 vil anses som statistisk signifikante. For alle analysene vil Institusjonens Biostatistiske enhet støtte denne studien.

En ikke-parametrisk statistisk metode (Wilcoxon-test) vil bli brukt for enkle sammenligninger mellom PK-parametre for begge pasientgruppene (klinisk kontrollert og ukontrollert med profylaksebehandling).

Effektene av tid under 1 IE/dL, Vss, Cl og halveringstid på årlige blødningsrater (ABR og AJBR) vil bli analysert ved multivariate analyser i begge grupper. Multivariat analyse av årlige blødningsrater (som en avhengig variabel) vil bli utført separat for hver av de potensielle faktorene assosiert med blødningsfrekvens som PK-parametere, fysisk aktivitet, overholdelse av behandlingsplan og livskvalitet. I alle tilfeller vil en regresjonsmodell som bruker den negative binomialfordelingen bli brukt.

Annualisert FVIII-forbruk og frekvenser av behandlingsrelaterte bivirkninger for hver profylaksegruppe vil bli sammenlignet med en Mann-Whitney U-test.

Prøvestørrelsen på 25-30 pasienter er beregnet til å gi 90 % kraft til å oppdage en gjennomsnittlig behandlingsforskjell på fire ABR- eller AJBR-episoder med tosidig a = 0,05, forutsatt et standardavvik (SD) på 6 ABR- eller AJBR-episoder i seks måneder. Utvalgsstørrelsen antok en ABR-varians på minst det som ble observert for kompatible forsøkspersoner i en tidligere studie. Prøvestørrelse er beregnet ved å bruke NQUERY, versjon 5.0, modul MOT 1-1 (Statistical Solutions, Saugus, MA, USA).