Henkilökohtainen ennaltaehkäisevä Advate®-hoito vaikean tai keskivaikean hemofilia A -potilaille

Tutkimuskysymys:

• Onko tavallinen profylaksi tehokas kaikille hemofilia A -potilaille?
• Mitkä ovat syyt huonoon kliiniseen vasteeseen joillakin ennaltaehkäisevää hoitoa saavilla potilailla?
• Voivatko erot PK:ssa vaikuttaa kliiniseen lopputulokseen ja ehkäisyn tehokkuuteen?
• Voiko henkilökohtainen ennaltaehkäisy parantaa kliinistä lopputulosta tietylle huonosti hallittujen potilaiden ryhmälle tavanomaisessa ennaltaehkäisyssä, kun se vaikuttaa tiettyihin syihin?

Tutkimuksen tausta ja perusteet:

Hemofilia A on perinnöllinen verenvuotohäiriö, joka johtuu tekijä VIII:n (FVIII) puutteesta. Potilailla, joilla on vaikea hemofilia A, plasman FVIII-pitoisuus on alle 1 IU/dl, ja heillä on spontaaneja ja trauman aiheuttamia verenvuotoja. Nivelverenvuodot johtavat hemofiiliseen artropatiaan, joka johtaa etenevään vammaisuuteen. Keskivaikeaa hemofiliaa sairastaville potilaille (FVIII-taso 1-5 IU/dl) on tyypillistä vähemmän hemartrooseja, jotka ovat yleensä trauman aiheuttamia, ja pienempi todennäköisyys sairastua niveltulehdukseen. Tämä kliininen havainto johti profylaktisten FVIII-infuusioiden käyttöön potilaan verenvuotofenotyypin muuttamiseksi vaikeasta kohtalaiseksi, mikä vähentää tai ehkäisee artropatiaa.

Ennaltaehkäisevät hoito-ohjelmat voivat olla tehokkaita, kun ne perustuvat tavanomaisiin kiinteän annoksen protokolliin (jossa oletetaan, että yksi lähestymistapa sopii kaikille potilaille) tai verenvuotomallien perusteella määritettyyn fenotyyppiseen annostukseen, mutta ne eivät suojaa kaikkia potilaita, joilla on vaikea hemofilia spontaanin tai aktiivisuuden aiheuttaman verenvuodon aiheuttamilta nivelvaurioilta. .

Hemofilia A:n yksilöllinen hoito ottaa huomioon kaiken potilaasta saatavilla olevan tiedon, ei vain hänen fenotyyppisen verenvuotomallinsa. Joitakin tekijöitä, jotka vaikuttavat havaittuun potilaiden väliseen vaihteluun, ovat lähtötilanteen tai jäännös FVIII-aktiivisuus, korvaustekijän farmakokineettinen (PK) profiili, yksilön fyysinen aktiivisuus ja havaittu traumaattisen verenvuodon riski, nivelsairauden olemassaolo tai puuttuminen, genotyyppi, samanaikaisten sairauksien esiintyminen ja annosteluohjelman noudattaminen.

PK-vaste FVIII:lle vaihtelee potilaiden välillä, ja tällä on tärkeitä kliinisiä vaikutuksia hoidossa. Vaikka potilaan ominaisuudet vaikuttavat PK:hen, tämä suhde on liian heikko yksilön tuloksen päättelemiseksi ja tarvittaessa PK on mitattava. Tärkeä ennaltaehkäisyn tehokkuuden määräävä tekijä on aika, jonka yksilö viettää alhaisella hyytymistekijällä.

Kansainvälisen tromboosi- ja hemostaasiyhdistyksen (ISTH) ohjeiden mukaan PK:n mittaaminen kliinisessä käytännössä edellyttää, että aikuisilla potilailla on otettava yhteensä 8 näytettä (5 lapsilla) 48 tunnin aikana. Se vaatii potilaalta huomattavaa ajallista sitoutumista, ja perheen ja yön yli tapahtuva sairaalahoito voi olla tarpeen.

Bayesin estimointimenetelmä käyttää populaation PK-mallia, joka perustuu suuren potilasjoukon FVIII-tasoihin, matemaattisena/tilastollisena viitekehyksenä yksittäisen potilaan PK:n arvioimiseksi minimitiedoista. Useissa tutkimuksissa tätä tekniikkaa käytettiin FVIII:lle rajoitetulla määrällä potilaita. Tätä strategiaa käyttämällä potilaan hyytymistekijän puoliintumisaika voidaan laskea kahdesta tai kolmesta ajankohdasta, mikä vähentää potilaalle aiheutuvaa haittaa, laskimopunktion aiheuttamaa epämukavuutta sekä näytteen luovutuksen ja määritysten kustannuksia. Tämä menetelmä voi helpottaa PK:n mittaamista rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä.

Tieto yksilön PK-vasteesta korvaustekijälle auttaa määrittämään sekä annostustason että antotiheyden, joka tarvitaan puutteellisen hemostaattisen tekijän optimaalisten tasojen saavuttamiseksi. Erityisesti ihanteellisten huipputasojen saavuttaminen auttaa vähentämään toistuvaan fyysiseen toimintaan liittyvää verenvuotoriskiä, ​​kun taas alimmilla tasoilla alle 1 IU/dl vietetyn ajan minimoiminen auttaa vähentämään läpimurtoverenvuototapahtumia. Potilaan FVIII:n puoliintumisajan vaikutuksella on mahdollisesti merkittävä vaikutus ennaltaehkäiseviin hoito-ohjelmiin, kun taas annostiheyden muuttamisella ja FVIII:n annoksen/kg lisäämisellä on pienempi vaikutus läpäisytasoon.

Erilaisia ​​pohjatasoja voidaan kohdistaa olosuhteista riippuen: korkeampia tasoja voidaan toivoa kohdenivelten, erittäin aktiivisten potilaiden tai verenvuodolle alttiimpien potilaiden hoitamiseksi; vaihtoehtoisesti alhaisemmat tasot voidaan sallia potilaalla, joka ei ole vuotanut verta pitkään aikaan.

Viimeisimmät tutkimukset osoittivat, että ennaltaehkäisevän annoksen räätälöinnin hyödyllisyys yksittäisillä PK:illa samanlaisilla tuloksilla kuin fenotyyppisellä annostuksella, mutta harvemmilla infuusioilla, ja ehkä tämä vaihtoehto voisi lisätä hoitoon sitoutumista. Lisäksi PK-seuranta voisi olla kustannustehokkaampi annostelu verrattuna standardiannostukseen.

Ennaltaehkäisyohjelmien noudattaminen on toinen potilaskohtainen tekijä, joka vaikuttaa plasman tasoihin ja verenvuotoriskiin. Sitoutumiselle hemofiliassa on kaksi määritelmää: hoitoon sitoutuminen tietyllä annosalueella annettujen infuusioiden prosenttiosuutena (annoksen noudattaminen) ja niiden viikkojen prosenttiosuutena, joissa annoksia ei ole jäänyt väliin (tarttumistiheys). Eri tutkimukset osoittivat, että verenvuoto oli suurempi potilailla, jotka eivät olleet sitoutuneet, koska vanhemmat potilaat jäivät todennäköisemmin ottamatta annoksia. Kiinnittymistä parantavien strategioiden odotetaan vähentävän vuotojen määrää, kun taas huono sitoutuminen tekee PK-annoksen räätälöimisestä merkityksetöntä.

Aikaisemmin on raportoitu harvan verinäytteiden ja Bayesin analyysin käytöstä farmakokinetiikan mittaamiseen ja näiden tietojen käyttämisestä annosten räätälöimiseen ennaltaehkäisyssä. Näiden menetelmien kliininen toteutus kaikilla potilaasta saatavilla olevilla tiedoilla (verenvuotomalli, nivelen tila, geneettinen mutaatio, sitoutuminen jne.) puuttuu. Tämän lähestymistavan turvallisuuden ja tehokkuuden selvittämiseksi tarvitaan PK-räätälöidyn ennaltaehkäisyn käyttöä koskevia tutkimuksia. Tämä menettely voisi mahdollistaa hoidon yksilöllistämisen yksilöllisen farmakokinetiikan rutiininomaisella määrityksellä klinikalla, mikä saattaa tehdä profylaksista kustannustehokkaampaa.

Ensisijainen päätepiste:

Tunnista ja analysoi huonon verenvuodon hallinnan syyt ennaltaehkäisyhoitoa saavilla potilailla ja tutki "henkilökohtaisen pilottiohjelman" kliinistä vaikutusta yhden vuoden seurannalla tiettyjen syiden korjaamiseksi.

1. Kuvaa PK-parametrit potilailla, jotka saavat ennaltaehkäisevää Advate®-hoitoa
2. Analysoi PK-parametrien erot kontrolloimattomilla ja hyvin kontrolloiduilla potilailla
3. Tunnista huonon kliinisen lopputuloksen syyt kontrolloimattomilla potilailla. Potilaiden verenvuotoriskiin vaikuttavia yksilöllisiä muuttujia tutkitaan (yksittäinen PK, verenvuotomalli, nivelten tila, fyysinen aktiivisuus, elämäntapa ja potilaan hoitoon sitoutuminen).
4. Tutki kliinisten tulosten (ABR ja nivelten tila) paranemista 1 vuoden henkilökohtaisessa ennaltaehkäisyohjelmassa, joka vaikuttaa erityisesti aiemmin tunnistettuihin verenvuodon syihin kontrolloimattomilla potilailla (nimeltään lyhyt puoliintumisaika, korkea verenvuotomalli, nivelvaurio, korkea fyysinen aktiivisuus, aktiivinen elämäntapa ja potilaan huono hoitoon sitoutuminen).

Aiheeseen osallistumisen kesto: Yksi vuosi

Mukaan otettavien koehenkilöiden kokonaismäärä: 25-30 potilasta

Hoidon/toimenpidetiedot:

Tämä prospektiivinen, avoin havaintotutkimus suoritetaan Hospital Universitari i Politecnic La Fessa Valenciassa, Espanjassa. Tähän tutkimukseen osallistuu potilaita, joilla on vaikea ja kohtalainen hemofilia A ja jotka saavat ennaltaehkäisevää rFVIII-hoitoa (Advate®).

1. Tutkimus alkaa yksittäisen PK:n määrittämisellä harvoilla verinäytteillä (2-3 verinäytettä) ja Bayesin analyysillä (käyttäen myPKFiT Medical Device -laitetta). Advate®-profylaksia saavien potilaiden kohortin PK-parametrit kuvataan.

2. Potilaat jaetaan kahteen ryhmään edellisen vuoden kliinisen tuloksen (verenvuotojaksot) mukaan:

   1. Hyvin hallinnassa olevat potilaat: Potilaat, joilla on riittävä sairaudenhallinta rutiininomaisen kliinisen käytännön mukaisesti (AJBR≤2, ei-vaikea ABR≤5 ja vaikea ABR≤2) (Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad). Gobierno de España; 2012)
   2. Heikosti hallinnassa olevat potilaat: Potilaat, joilla on huono sairaushallinta kansainvälisten ohjeiden mukaan: AJBR>2, ABR>2 vaikeassa BE:ssä tai ABR>5 ei-vakavassa BE:ssä

3. PK-parametrien erot näissä kahdessa ryhmässä analysoidaan ja verrataan iän ja painon mukaan:

   a. Puoliintumisaika (h) b. Vapaa (dl/h) c. Tilavuus vakaassa tilassa (L) d. Aika FVIII-tason saavuttamiseen alle 1 % (h)

4. Ei-kontrolloituneita potilaita tutkitaan ja haastatellaan huonon taudinhallinnan syiden tunnistamiseksi. Potilaiden verenvuotoriskiin vaikuttavia yksittäisiä muuttujia tutkitaan:

   1. Yksittäiset PK-parametrit (katso luettelokohta 3)
   2. Verenvuotomalli: Hemofilian vakavuuspisteet
   3. Yhteinen tila (Gilbert-pisteet ja HJHS)
   4. Fyysinen aktiivisuus: Riskiluokka 1, 2 tai 3
   5. Potilaan hoitoon sitoutuminen: Adherence index (AI)

5. Kun jokaisessa potilaassa on tunnistettu huonon verenvuodon hallinnan yksittäiset syyt, suunnitellaan "henkilökohtaisen ennaltaehkäisyn pilottiohjelma" vaikuttamaan tiettyihin tekijöihin, jotka voivat aiheuttaa verenvuotoa ehkäisystä huolimatta.

   1. Lyhyempi puoliintumisaika verrattuna Advate PK Populationiin (kaavio näkyy myPKFiT:ssä)

      • Ennaltaehkäisy sovitetaan yksittäisen PK:n mukaan myPKFiT Medical Devicen* suosituksesta.

   2. Potilaat, joilla on verenvuotofenotyyppi: HSS > 0,79 (vaikea HA) tai HSS > 0,47 (kohtalainen HA)

      • Ennaltaehkäisyä säädetään lisäämään tasoa verenvuotofenotyypin mukaan*
   3. Potilaat, joilla on nivelvaurio ja vähintään yksi kohdenivel (vähintään pisteet 3 Gilbertin asteikolla ja/tai vähintään pisteet 3 Petterssonin asteikolla ja/tai krooninen niveltulehdus, joka on todistettu ultraäänellä). • Ennaltaehkäisyä säädetään nousemaan tasolle nivelen tilan mukaan*

   4. Fyysinen aktiivisuus: Luokka >1

      • Ennaltaehkäisyä mukautetaan seuraaviin:

1. Yhdistä fyysisen aktiivisuuden päivä infuusiopäivän kanssa

2. Nosta tasoa fyysisen aktiivisuuden mukaan*

   e. Potilaat, joiden hoitoon sitoutuminen on huono:

   • Kuukausittaiset istunnot yhdessä HTC:n psykologin ja proviisorin kanssa suunnitellaan hoitoon sitoutumiseen liittyvien ongelmien ratkaisemiseksi. myPKFiT:n näytettyjen kaavioiden avulla selitetään FVIII:n saatavuus ja poistuminen verestä.

   *Kaikki nämä annosmuutokset eivät perustu pelkästään kliinisiin tietoihin, vaan myös potilaan vastuullisen lääkärin tietoon ja kokemukseen.

6. Prospektiivisen suunnitelman avulla potilaita tutkitaan 12 kuukauden ajan "Personalized Prophylaxis Program" -ohjelman alkamisesta. Potilaan kliininen tila arvioidaan vähintään 2 kertaa vuodessa (normaalisti 2-4 käyntiä vuodessa sairauden vakavuudesta riippuen).

1. AJBR ja ABR (vakavat, ei-vakavat, spontaanit tai traumaattiset verenvuotojaksot) kerätään kuukausina 6 ja 12.
2. Gilbertin ja HJS:n yhteinen asema otetaan käyttöön 12. kuukaudessa.
3. Sitoutumisindeksi (AI) lasketaan 12. kuukaudessa

4. Elämänlaatua mitataan 12. kuukaudessa.

   • Tämä tutkimus tehdään ilman merkittäviä muutoksia potilaiden hoitoon.

     • Tutkimus on parhaillaan paikallisen kliinisen tutkimuksen eettisen komitean hyväksyntäprosessissa ja se tehdään Helsingin julistuksen ja sen muutosten mukaisesti. Tutkimukseen osallistuvilta potilailta hankitaan tietoinen suostumus.

Tilastolliset menetelmät:

Tilastolliset analyysit suoritetaan R-ohjelmistolla (versio 3.2.2). Tiedot kuvataan kvantitatiivisten muuttujien keskiarvon, keskihajonnan, mediaanin ja kvartiilivälin sekä kategoristen muuttujien suhteellisten ja absoluuttisten frekvenssien kanssa. P-arvot < 0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseviksi. Kaikkien analyysien osalta laitoksen biostatistinen yksikkö tukee tätä tutkimusta.

Ei-parametrista tilastollista menetelmää (Wilcoxon-testi) käytetään molempien potilasryhmien PK-parametrien yksinkertaiseen vertailuun (kliinisesti kontrolloitu ja kontrolloimaton ennaltaehkäisyhoidolla).

Alle 1 IU/dL ajan, Vss:n, Cl:n ja puoliintumisajan vaikutukset vuotuisiin vuotomääriin (ABR ja AJBR) analysoidaan monimuuttujaanalyyseillä molemmissa ryhmissä. Monimuuttuja-analyysi vuotuisista vuotomääristä (riippuvaisena muuttujana) suoritetaan erikseen jokaiselle mahdolliselle verenvuototiheyteen liittyvälle tekijälle, kuten PK-parametrit, fyysinen aktiivisuus, hoitoaikataulun noudattaminen ja elämänlaatu. Kaikissa tapauksissa käytetään negatiivista binomijakaumaa hyödyntävää regressiomallia.

Vuosittaista FVIII:n kulutusta ja hoitoon liittyvien haittavaikutusten määrää kussakin profylaksiryhmässä verrataan Mann-Whitneyn U-testillä.

25–30 potilaan otoskoon on laskettu tarjoavan 90 % tehon neljän ABR- tai AJBR-jakson keskimääräisen hoitoeron havaitsemiseen, kun kaksipuolinen a = 0,05, olettaen, että keskihajonta (SD) on 6 ABR- tai AJBR-jaksoa kuusi kuukautta. Otoskoossa oletettiin ABR-varianssia, joka oli vähintään sama kuin aikaisemmassa tutkimuksessa vaatimustenmukaisilla koehenkilöillä. Otoskoko on laskettu käyttämällä NQUERY-versiota 5.0, moduulia MOT 1-1 (Statistical Solutions, Saugus, MA, USA).