Gepersonaliseerde profylactische behandeling met Advate® bij patiënten met ernstige of matige hemofilie A

Onderzoeksvraag:

• Is standaard profylaxe effectief voor alle hemofilie A-patiënten?
• Wat zijn de oorzaken van een slechte klinische respons bij sommige patiënten die profylactisch worden behandeld?
• Kunnen verschillen in farmacokinetiek de klinische uitkomst en effectiviteit van profylaxe beïnvloeden?
• Kan gepersonaliseerde profylaxe, voor een bepaalde groep slecht gecontroleerde patiënten bij standaardprofylaxe, de klinische uitkomst verbeteren wanneer wordt ingegrepen op de specifieke oorzaak(en)?

Studieachtergrond en grondgedachte:

Hemofilie A is een erfelijke bloedingsziekte die wordt veroorzaakt door een tekort aan factor VIII (FVIII). Patiënten met ernstige hemofilie A hebben een FVIII-plasmaconcentratie van minder dan 1 IE/dL en ervaren spontane en door trauma veroorzaakte bloedingen. Gewrichtsbloedingen leiden tot hemofiele artropathie, resulterend in progressieve invaliditeit. Patiënten met matige hemofilie (FVIII-niveau tussen 1-5 IE/dL) worden gekenmerkt door minder hemarthroses, meestal veroorzaakt door trauma, en een verminderde kans op het ontwikkelen van artropathie. Deze klinische observatie leidde tot het gebruik van profylactische FVIII-infusies om het bloedingsfenotype van de patiënt om te zetten van ernstig naar matig met als resultaat het verminderen of voorkomen van artropathie.

Profylactische regimes kunnen effectief zijn als ze gebaseerd zijn op standaardprotocollen met een vaste dosis (waarbij wordt aangenomen dat één benadering geschikt is voor alle patiënten) of fenotypische dosering bepaald door bloedingspatronen, maar ze beschermen niet alle patiënten met ernstige hemofilie tegen gewrichtsschade veroorzaakt door spontane of door activiteit veroorzaakte bloedingen .

Bij een geïndividualiseerde behandeling van hemofilie A wordt rekening gehouden met alle beschikbare informatie over de patiënt, niet alleen met zijn fenotypische bloedingspatroon. Enkele van de factoren die bijdragen aan de waargenomen variabiliteit tussen patiënten zijn onder meer baseline of resterende FVIII-activiteit, het farmacokinetische (PK) profiel van de vervangende factor, het niveau van fysieke activiteit van het individu en het waargenomen risico op traumatische bloedingen, de aan- of afwezigheid van gewrichtsaandoeningen, genotype, aanwezigheid van comorbiditeiten en therapietrouw.

De PK-respons op FVIII varieert van patiënt tot patiënt en dit heeft belangrijke klinische implicaties voor de behandeling. Hoewel PK wordt beïnvloed door kenmerken van de patiënt, is deze relatie te zwak om een ​​resultaat voor een individu af te leiden en, indien nodig, moet PK worden gemeten. Een belangrijke bepalende factor voor de werkzaamheid van profylaxe is de tijdsduur die een individu doorbrengt met een lage stollingsfactor.

Volgens de bestaande richtlijnen van de International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) vereist de meting van PK in de klinische praktijk bij volwassen patiënten in totaal 8 monsters (5 bij kinderen) gedurende een periode van 48 uur. Het vereist een aanzienlijke tijdsbesteding van de patiënt, en familie- en ziekenhuisopname kan nodig zijn.

De Bayesiaanse schattingsmethode gebruikt een farmacokinetisch populatiemodel op basis van FVIII-waarden van een grote patiëntenpopulatie als een wiskundig/statistisch raamwerk om de farmacokinetiek bij een individuele patiënt te schatten op basis van minimale gegevens. Verschillende studies gebruikten deze techniek voor FVIII bij een beperkt aantal patiënten. Met behulp van deze strategie kan de halfwaardetijd van de stollingsfactor van een patiënt worden berekend op basis van twee of drie tijdstippen, waardoor het ongemak voor de patiënt, het ongemak van venapunctie en de kosten van het overhandigen en testen van monsters worden verminderd. Deze methodologie kan het meten van PK in de dagelijkse klinische praktijk vergemakkelijken.

Kennis van de farmacokinetische respons van het individu op de vervangende factor helpt bij het bepalen van zowel het doseringsniveau als de frequentie van toediening die nodig zijn om optimale niveaus van de deficiënte hemostatische factor te bereiken. Met name het bereiken van ideale piekwaarden helpt het risico op bloedingen als gevolg van herhaalde fysieke activiteit te verminderen, terwijl het minimaliseren van de tijd die wordt doorgebracht bij dalwaarden onder 1 IU/dL helpt om doorbraakbloedingen te verminderen . Het effect van de FVIII-halfwaardetijd van de patiënt zal mogelijk een significante invloed hebben op profylactische regimes, terwijl het veranderen van de doseringsfrequentie en het verhogen van de dosis/kg FVIII een kleiner effect heeft op de doorbloeding.

Afhankelijk van de omstandigheden kunnen verschillende dalniveaus worden beoogd: hogere niveaus kunnen gewenst zijn om doelgewrichten, zeer actieve patiënten of patiënten die vatbaarder zijn voor bloedingen te behandelen; als alternatief kunnen lagere niveaus worden toegestaan ​​bij een patiënt die lange tijd niet heeft gebloed.

Laatste studies toonden aan dat het nut van profylaxe-dosisaanpassing met individuele PK met vergelijkbare resultaten als fenotypische dosering maar met minder infusies, en misschien zou deze optie de therapietrouw kunnen vergroten. Bovendien zou de PK-monitoring een kosteneffectievere dosering kunnen zijn in vergelijking met de standaarddosering.

Naleving van profylaxeregimes is een andere patiëntspecifieke factor die de plasmaspiegels en het bloedingsrisico beïnvloedt. Er zijn twee definities van therapietrouw bij hemofilie, therapietrouw als het percentage infusies binnen een gespecificeerd dosisbereik (doseringstrouw) en het percentage weken zonder gemiste doses (frequentietrouw). Verschillende onderzoeken toonden aan dat het aantal bloedingen hoger was bij niet-adherente patiënten, aangezien oudere patiënten meer kans hebben om doses te missen. Van strategieën om de therapietrouw te verbeteren, wordt verwacht dat ze het aantal bloedingen verminderen, terwijl een slechte therapietrouw het afstemmen van de PK-dosis irrelevant maakt.

Het gebruik van schaarse bloedafname en Bayesiaanse analyse voor het meten van de farmacokinetiek en voor het gebruik van deze informatie om doses bij profylaxe aan te passen, is eerder gemeld. Klinische implementatie van deze methoden met alle beschikbare informatie van de patiënt (bloedingspatroon, gewrichtsstatus, genetische mutatie, therapietrouw, etc.) ontbreekt. Verkennende studies naar het gebruik van PK-profylaxe op maat zijn nodig om de veiligheid en werkzaamheid van deze aanpak vast te stellen. Deze procedure zou individualisering van de behandeling mogelijk kunnen maken door de routinematige bepaling van individuele farmacokinetiek in de kliniek, waardoor profylaxe mogelijk kosteneffectiever wordt.

Primair eindpunt:

Identificeer en analyseer oorzaak(en) van slechte bloedingsbeheersing bij patiënten die profylaxe ondergaan en bestudeer de klinische impact van een "gepersonaliseerd pilootprogramma" met een follow-up van 1 jaar om de specifieke oorzaken aan te pakken.

1. PK-parameters beschrijven bij patiënten die een profylaxebehandeling ondergaan met Advate®
2. Analyseer verschillen in PK-parameters bij niet-gecontroleerde versus goed gecontroleerde patiënten
3. Identificeer de oorzaken van een slecht klinisch resultaat bij niet-gecontroleerde patiënten. De individuele variabelen van patiënten die het bloedingsrisico beïnvloeden, zullen worden bestudeerd (individuele PK, bloedingspatroon, gewrichtsstatus, fysieke activiteit, levensstijl en therapietrouw van de patiënt).
4. Bestudeer de verbetering in klinische uitkomsten (ABR en gewrichtsstatus) van een 1 jaar gepersonaliseerd profylaxeprogramma dat specifiek inwerkt op de eerder geïdentificeerde oorzaken van bloedingen bij niet-gecontroleerde patiënten (genoemd: korte halfwaardetijd, hoog bloedingspatroon, gewrichtsschade, hoge risico op lichamelijke activiteit, actieve levensstijl en slechte therapietrouw van de patiënt).

Duur deelname vak: Een jaar

Totaal aantal in te schrijven proefpersonen: 25-30 patiënten

Specifieke details van behandeling/interventie:

Deze prospectieve, open-label, observationele studie zal worden uitgevoerd in het Hospital Universitari i Politecnic La Fe in Valencia, Spanje. Deze studie omvat patiënten met ernstige en matige hemofilie A die profylactisch worden behandeld met rFVIII (Advate®).

1. De studie zal beginnen met de bepaling van individuele PK door middel van spaarzame bloedafname (2-3 bloedmonsters) en Bayesiaanse analyse (met behulp van myPKFiT Medical Device). De PK-parameters van het cohort patiënten in profylaxe met Advate® zullen worden beschreven.

2. Patiënten worden in twee groepen verdeeld op basis van het klinische resultaat (bloedingsepisodes) in het voorgaande jaar:

   1. Goed gecontroleerde patiënten: Patiënten met een adequate ziektecontrole volgens de routinematige klinische praktijk (AJBR≤2, niet-ernstige ABR≤5 en ernstige ABR≤2) (Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Gobierno de España; 2012)
   2. Slecht gecontroleerde patiënten: Patiënten met een slechte ziektecontrole, gebaseerd op de internationale richtlijnen: AJBR>2, ABR>2 voor ernstige BE of ABR>5 voor niet-ernstige BE

3. Verschillen in PK-parameters in deze 2 groepen zullen worden geanalyseerd en vergeleken, aangepast aan leeftijd en gewicht:

   a. Halfwaardetijd (h) b. Klaring (dl/u) c. Volume in stabiele toestand (L) d. Tijd tot FVIII-niveau onder 1% (u)

4. Niet-gecontroleerde patiënten zullen worden bestudeerd en geïnterviewd om oorzaken van slechte ziektecontrole te identificeren. De individuele variabelen van patiënten die het bloedingsrisico beïnvloeden, zullen worden bestudeerd:

   1. Individuele PK-parameters (zie opsommingsteken 3)
   2. Bloedpatroon: hemofilie-ernstscore
   3. Gewrichtsstatus (Gilbert-score en HJHS)
   4. Lichamelijke activiteit: Categorie Risico 1, 2 of 3
   5. Therapietrouw van de patiënt: therapietrouwindex (AI)

5. Nadat bij elke patiënt de individuele oorzaak(en) van slechte bloedingscontrole zijn geïdentificeerd, zal een "Pilotprogramma voor gepersonaliseerde profylaxe" worden ontworpen om in te spelen op de specifieke factoren die ondanks profylaxe bloedingen kunnen veroorzaken.

   1. Kortere halfwaardetijd in vergelijking met de PK-populatie van Advate (grafiek weergegeven in myPKFiT)

      • Profylaxe wordt aangepast aan de individuele farmacokinetiek met behulp van de aanbeveling van myPKFiT Medical Device*.

   2. Patiënten met fenotype bloeding: HSS >0,79 (voor ernstige HA) of HSS>0,47 (voor matige HA)

      • Profylaxe zal worden aangepast om het niveau te verhogen volgens het fenotype van de bloeding*
   3. Patiënten met gewrichtsschade en ten minste één doelgewricht (minstens een score van 3 op de Gilbert-schaal en/of een score van ten minste 3 op de Pettersson-schaal en/of chronische synovitis aangetoond door echografie.) • Profylaxe zal worden aangepast om het niveau te verhogen volgens de gewrichtsstatus*

   4. Lichamelijke activiteit: Categorie >1

      • Profylaxe zal worden aangepast aan:

1. Koppel de dag van fysieke activiteit aan de dag van infusie

2. Stijging door niveau volgens fysieke activiteit*

   e. Patiënt met slechte therapietrouw:

   • Maandelijkse sessies samen met de psycholoog en apotheker van de HTC worden ingepland om therapietrouw aan te pakken. De op myPKFiT weergegeven grafieken zullen worden gebruikt om de beschikbaarheid en eliminatie van FVIII uit het bloed uit te leggen.

   *Al deze dosisaanpassingen worden niet alleen gemaakt op basis van klinische gegevens, maar ook op basis van de kennis en ervaring van de verantwoordelijke arts van de patiënt.

6. Met behulp van een prospectieve opzet zullen patiënten gedurende 12 maanden na de start van het "Personalized Profylaxe Program" worden bestudeerd. De klinische toestand van de patiënt zal minstens 2 keer per jaar worden beoordeeld (normaal gesproken 2-4 bezoeken per jaar, afhankelijk van de ernst van de ziekte).

1. AJBR en ABR (ernstige, niet-ernstige, spontane of traumatische bloedingsepisodes) worden verzameld op maand 6 en 12.
2. Gezamenlijke status, Gilbert en HJS worden maatregelen op maand 12.
3. De therapietrouwindex (AI) wordt berekend op maand 12

4. Kwaliteit van leven wordt gemeten in maand 12.

   • Deze studie zal worden uitgevoerd zonder significante veranderingen in de medische behandeling van patiënten.

     • De studie bevindt zich momenteel in het goedkeuringsproces door de lokale commissie voor klinische onderzoeksethiek en zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de verklaring van Helsinki en de amendementen daarop. Een geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van de patiënten die in het onderzoek zijn opgenomen.

Statistische methoden:

Statistische analyses worden uitgevoerd met de R-software (versie 3.2.2). Gegevens worden beschreven met het gemiddelde, de standaarddeviatie, de mediaan en het interkwartielbereik voor kwantitatieve variabelen en relatieve en absolute frequenties voor categorische variabelen. P-waarden < 0,05 worden als statistisch significant beschouwd. Voor alle analyses zal de Biostatistische Eenheid van de Instelling deze studie ondersteunen.

Een niet-parametrische statistische methode (Wilcoxon-test) zal worden gebruikt voor eenvoudige vergelijkingen tussen PK-parameters van beide groepen patiënten (klinisch gecontroleerd en ongecontroleerd met profylaxebehandeling).

De effecten van tijd onder 1 IU/dL, Vss, Cl en halfwaardetijd op jaarlijkse bloedingsfrequenties (ABR en AJBR) zullen worden geanalyseerd door middel van multivariate analyses in beide groepen. Een multivariate analyse van het aantal bloedingen per jaar (als afhankelijke variabele) zal afzonderlijk worden uitgevoerd voor elk van de mogelijke factoren die verband houden met het aantal bloedingen, zoals PK-parameters, fysieke activiteit, therapietrouw en kwaliteit van leven. In alle gevallen zal een regressiemodel worden gebruikt dat gebruik maakt van de negatieve binominale verdeling.

Geannualiseerd FVIII-verbruik en percentages van behandelingsgerelateerde bijwerkingen voor elke profylaxegroep zullen worden vergeleken met behulp van een Mann-Whitney U-test.

De steekproefomvang van 25-30 patiënten is berekend om 90% vermogen te leveren om een ​​gemiddeld behandelingsverschil van vier ABR- of AJBR-episodes met tweezijdige a = 0,05 te detecteren, uitgaande van een standaarddeviatie (SD) van 6 ABR- of AJBR-episodes in zes maanden. De steekproefomvang ging uit van een ABR-variantie van ten minste die waargenomen voor conforme proefpersonen in een eerder onderzoek. De steekproefomvang is berekend met behulp van NQUERY, versie 5.0, module MOT 1-1 (Statistical Solutions, Saugus, MA, VS).