使用 Advate® 对重度或中度血友病 A 患者进行个性化预防性治疗

研究问题：

• 标准预防是否对所有 A 型血友病患者都有效？
• 部分预防性治疗患者临床反应不佳的原因是什么？
• PK 的差异会影响预防的临床结果和有效性吗？
• 对于一组接受标准预防的控制不佳的患者，针对特定原因采取个性化预防是否可以改善临床结果？

研究背景和理由：

血友病 A 是一种由因子 VIII (FVIII) 缺乏引起的遗传性出血性疾病。 重度血友病 A 患者的 FVIII 血浆浓度低于 1 IU/dL，并会出现自发性和外伤性出血。 关节出血导致血友病性关节病，导致进行性残疾。 中度血友病患者（FVIII 水平在 1-5 IU/dL 之间）的特征是关节积血较少（通常由创伤引起）和发生关节病的可能性较低。 这一临床观察导致使用预防性 FVIII 输注将患者的出血表型从严重转变为中度，从而减少或预防关节病。

当基于标准固定剂量方案（假设一种方法适合所有患者）或根据出血模式确定的表型剂量时，预防性方案可能有效，但不能保护所有重度血友病患者免受自发性或活动引发的出血引起的关节损伤.

血友病 A 的个体化治疗考虑了有关患者的所有可用信息，而不仅仅是他的表型出血模式。 导致观察到的患者间变异性的一些因素包括基线或残余 FVIII 活性、替代因子的药代动力学 (PK) 概况、个体的体力活动水平和外伤性出血的感知风险、是否存在关节疾病、基因型、合并症的存在和对给药方案的依从性。

对 FVIII 的 PK 反应因患者而异，这对治疗具有重要的临床意义。 尽管 PK 受患者特征的影响，但这种关系太弱而无法推断出个体的结果，如果需要，必须测量 PK。 预防效果的一个重要决定因素是个体处于低凝血因子水平的时间长度。

根据现有的国际血栓形成和止血学会 (ISTH) 指南，在临床实践中测量 PK 需要在 48 小时内对成年患者总共采集 8 个样本（儿童 5 个）。 它需要患者及时作出重大承诺，并且可能需要家人入院和过夜。

贝叶斯估计方法使用基于来自大量患者的 FVIII 水平的群体 PK 模型作为数学/统计框架，以从最少的数据估计个体患者的 PK。 一些研究在有限数量的患者中采用了这种技术用于 FVIII。 使用这种策略，可以从两个或三个时间点计算出患者的凝血因子半衰期，从而减少患者的不便、静脉穿刺的不适以及样品处理和化验的成本。 这种方法可以促进常规临床实践中 PK 的测量。

了解个体对替代因子的 PK 反应有助于确定剂量水平以及达到缺陷止血因子最佳水平所需的给药频率。 特别是，达到理想的峰值水平有助于降低与重复性体力活动相关的出血风险，而将处于低于 1 IU/dL 的谷值水平的时间降至最低有助于减少突破性出血事件。 患者 FVIII 半衰期的影响可能会对预防方案产生重大影响，而改变给药频率和增加 FVIII 的剂量/kg 对通过水平的影响较小。

根据情况，可以针对不同的波谷水平：可能需要更高的水平来管理目标关节、高度活跃的患者或更容易出血的患者；或者，对于长时间未出血的患者，可以允许使用较低的水平。

最近的研究表明，预防剂量定制与个体 PK 的效用与表型剂量相似，但输注次数更少，而且这种选择可能会提高治疗依从性。 此外，与标准剂量相比，PK 监测可能是更具成本效益的剂量。

遵守预防方案是影响血浆水平和出血风险的另一个患者特异性因素。 血友病中的依从性有两种定义，依从性是指定剂量范围内输注的百分比（依从剂量）和未漏服的周数百分比（依从频率）。 不同的研究表明，非依从性患者的出血率更高，因为年龄较大的患者更有可能错过剂量。 提高依从性的策略有望减少出血次数，而依从性差会使 PK 剂量调整变得无关紧要。

使用稀疏血液采样和贝叶斯分析来测量药代动力学，以及使用这些信息来调整预防剂量，此前已有报道。 缺乏根据患者的所有可用信息（出血模式、关节状态、基因突变、依从性等）对这些方法进行临床实施。 需要对使用 PK 定制预防进行探索性研究，以确定这种方法的安全性和有效性。 该程序可以通过在临床上常规测定个体药代动力学来实现治疗的个体化，从而可能使预防更具成本效益。

主要终点：

确定和分析预防性治疗患者出血控制不佳的原因，并研究“个性化试点计划”的临床影响，并进行 1 年随访以针对具体原因采取行动。

1. 描述接受 Advate® 预防性治疗的患者的 PK 参数
2. 分析非控制患者与控制良好患者的 PK 参数差异
3. 确定非控制患者临床结果不佳的原因。 将研究影响出血风险的患者个体变量（个体 PK、出血模式、关节状态、身体活动、生活方式和患者依从性）。
4. 研究 1 年个性化预防计划对临床结果（ABR 和关节状态）的改善，该计划专门针对先前确定的非控制患者出血原因（命名为：短半衰期、高出血模式、关节损伤、高体力活动、积极的生活方式和患者依从性差的风险）。

受试者参与时间：一年

入组受试者总数：25-30名患者

治疗/干预的具体细节：

这项前瞻性、开放标签的观察性研究将在西班牙瓦伦西亚的拉菲理工大学医院进行。 该研究将包括使用 rFVIII (Advate®) 进行预防性治疗的重度和中度血友病 A 患者。

1. 该研究将从通过稀疏血液采样（2-3 个血液样本）和贝叶斯分析（使用 myPKFiT 医疗设备）确定个体 PK 开始。 将描述使用 Advate® 进行预防的患者队列的 PK 参数。

2. 根据前一年的临床结果（出血事件）将患者分为两组：

   1. 控制良好的患者：通过常规临床实践充分控制疾病的患者（AJBR≤2，非重度 ABR≤5 和重度 ABR≤2）（Ministerio de Sanidad，Servicios Sociales e Igualdad。 Gobierno de España; 2012)
   2. Poor controlled patients：疾病控制不佳的患者，根据国际指南：AJBR>2，ABR>2 为重度 BE 或 ABR >5 为非重度 BE

3. 将根据年龄和体重调整分析和比较这 2 组中 PK 参数的差异：

   一种。半衰期 (h) b． 间隙 (dl/h) c.稳态体积 (L) d． FVIII 水平低于 1% 的时间（小时）

4. 将对未控制的患者进行研究和访谈，以确定疾病控制不佳的原因。 将研究影响出血风险的患者个体变量：

   1. 个别 PK 参数（见要点 3）
   2. 出血模式：血友病严重程度评分
   3. 关节状态（吉尔伯特评分和 HJHS）
   4. 体力活动：类别风险 1、2 或 3
   5. 患者依从性：依从性指数 (AI)

5. 在确定每位患者出血控制不佳的个体原因后，将设计“个性化预防试点计划”，以针对尽管采取预防措施仍可能导致出血的具体因素采取行动。

   1. 与 Advate PK 群体相比，半衰期更短（图表显示在 myPKFiT 中）

      • 将使用 myPKFiT Medical Device* 的建议根据个人 PK 调整预防措施。

   2. 出血表型患者：HSS >0.79（重度 HA）或 HSS>0.47（中度 HA）

      • 预防将根据出血表型调整以增加水平*
   3. 有关节损伤和至少一个目标关节的患者（Gilbert 量表至少得分 3 分和/或 Pettersson 量表至少得分 3 分和/或超声证实的慢性滑膜炎。） • 预防将根据关节状态调整以提高水平*

   4. 体力活动：类别 >1

      • 预防措施将调整为：

1. 将身体活动的日子与输液的日子相匹配

2. 根据身体活动增加水平*

   e.依从性差的患者：

   • 将安排每月与 HTC 的心理学家和药剂师一起讨论依从性问题。 myPKFiT 显示的图表将用于解释血液中 FVIII 的可用性和消除。

   *所有这些剂量调整不仅会根据临床数据，还会根据患者负责医生的知识和经验进行。

6. 使用前瞻性设计，将在“个性化预防计划”开始后的 12 个月内对患者进行研究。 患者的临床状态每年至少评估 2 次（通常每年 2-4 次，具体取决于疾病的严重程度）。

1. AJBR 和 ABR（严重、非严重、自发性或外伤性出血事件）将在第 6 个月和第 12 个月收集。
2. 联合地位、吉尔伯特和 HJS 将在第 12 个月进行测量。
3. 依从性指数 (AI) 将在第 12 个月计算

4. 生活质量将在第 12 个月进行测量。

   • 这项研究将在患者的医学治疗没有重大变化的情况下进行。

     • 该研究目前正在当地临床研究伦理委员会的批准过程中，并将根据赫尔辛基宣言及其修正案进行。 将从研究中包括的患者那里获得知情同意书。

统计方法：

将使用 R 软件（版本 3.2.2）进行统计分析。 将使用定量变量的均值、标准差、中位数和四分位距以及分类变量的相对和绝对频率来描述数据。 P 值 < 0.05 将被视为具有统计学意义。 对于所有分析，该机构的生物统计部门将支持这项研究。

非参数统计方法（Wilcoxon 检验）将用于简单比较两组患者（临床控制和非预防性治疗控制）的 PK 参数。

低于 1 IU/dL 的时间、Vss、Cl 和半衰期对年出血率（ABR 和 AJBR）的影响将通过多变量分析在两组中进行分析。 对于与出血率相关的每个潜在因素，例如 PK 参数、体力活动、治疗计划的依从性和生活质量，将分别对年出血率（作为因变量）进行多变量分析。 在所有情况下，将使用利用负二项分布的回归模型。

将使用 Mann-Whitney U 检验比较每个预防组的年 FVIII 消耗量和治疗相关 AE 的发生率。

已计算 25-30 名患者的样本量以提供 90% 的功效来检测四次 ABR 或 AJBR 发作的平均治疗差异，双侧 a = 0.05，假设标准偏差 (SD) 为 6 次 ABR 或 AJBR 发作六个月。 样本量假定 ABR 方差至少为先前研究中对依从受试者观察到的方差。 使用 NQUERY，5.0 版，模块 MOT 1-1（Statistical Solutions，Saugus，MA，USA）计算样本量。