Traitement prophylactique personnalisé avec Advate® chez les patients atteints d'hémophilie A sévère ou modérée

Question de recherche:

• La prophylaxie standard est-elle efficace pour tous les patients atteints d'hémophilie A ?
• Quelles sont les causes d'une mauvaise réponse clinique chez certains patients sous traitement prophylactique ?
• Les différences de pharmacocinétique peuvent-elles avoir un impact sur les résultats cliniques et l'efficacité de la prophylaxie ?
• Pour un groupe donné de patients mal contrôlés en prophylaxie standard, la prophylaxie personnalisée peut-elle améliorer les résultats cliniques en agissant sur la ou les causes spécifiques ?

Contexte et justification de l'étude :

L'hémophilie A est un trouble hémorragique héréditaire causé par un déficit en facteur VIII (FVIII). Les patients atteints d'hémophilie A sévère ont une concentration plasmatique de FVIII inférieure à 1 UI/dL et présentent des saignements spontanés et induits par un traumatisme. Les saignements articulaires entraînent une arthropathie hémophilique entraînant une invalidité progressive. Les patients atteints d'hémophilie modérée (taux de FVIII compris entre 1 et 5 UI/dL) se caractérisent par moins d'hémarthroses, généralement induites par un traumatisme, et une probabilité réduite de développer une arthropathie. Cette observation clinique a conduit à l'utilisation de perfusions prophylactiques de FVIII pour convertir le phénotype hémorragique du patient de sévère à modéré avec pour résultat de diminuer ou de prévenir l'arthropathie.

Les régimes prophylactiques peuvent être efficaces lorsqu'ils sont basés sur des protocoles standard à dose fixe (qui supposent qu'une approche convient à tous les patients) ou sur des dosages phénotypiques déterminés par les profils de saignement, mais ne protègent pas tous les patients atteints d'hémophilie sévère contre les lésions articulaires causées par des saignements spontanés ou déclenchés par l'activité .

Le traitement individualisé de l'hémophilie A tient compte de toutes les informations disponibles sur le patient, et pas seulement de son schéma phénotypique de saignement. Certains des facteurs qui contribuent à la variabilité observée entre les patients comprennent l'activité initiale ou résiduelle du FVIII, le profil pharmacocinétique (PK) du facteur de remplacement, le niveau d'activité physique de l'individu et le risque perçu d'hémorragie traumatique, la présence ou l'absence d'une maladie articulaire, génotype, présence de comorbidités et respect du schéma posologique.

La réponse pharmacocinétique au FVIII varie d'un patient à l'autre, ce qui a des implications cliniques importantes pour le traitement. Bien que la PK soit affectée par les caractéristiques du patient, cette relation est trop faible pour déduire un résultat pour un individu et, si nécessaire, la PK doit être mesurée. Un déterminant important de l'efficacité de la prophylaxie est la durée pendant laquelle un individu passe avec un faible niveau de facteur de coagulation.

Selon les directives existantes de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), la mesure de la PK dans la pratique clinique nécessite chez les patients adultes un total de 8 échantillons (5 chez les enfants) à prélever sur une période de 48 h. Cela nécessite un engagement important dans le temps de la part du patient, et une hospitalisation de la famille et d'une nuit peut être nécessaire.

La méthode d'estimation bayésienne utilise un modèle pharmacocinétique de population basé sur les niveaux de FVIII d'une grande population de patients comme cadre mathématique/statistique pour estimer la pharmacocinétique chez un patient individuel à partir de données minimales. Plusieurs études ont utilisé cette technique pour le FVIII chez un nombre limité de patients. En utilisant cette stratégie, la demi-vie du facteur de coagulation d'un patient peut être calculée à partir de deux ou trois points dans le temps, ce qui réduit les inconvénients pour le patient, l'inconfort de la ponction veineuse et le coût de la manipulation des échantillons et des analyses. Cette méthodologie peut faciliter la mesure de la pharmacocinétique dans la pratique clinique de routine.

La connaissance de la réponse PK de l'individu au facteur de remplacement aide à déterminer à la fois le niveau de dosage ainsi que la fréquence d'administration nécessaire pour atteindre des niveaux optimaux du facteur hémostatique déficient. En particulier, l'atteinte de niveaux maximaux idéaux aide à réduire le risque de saignement lié à une activité physique répétitive, tandis que la minimisation du temps passé à des niveaux creux inférieurs à 1 UI/dL aide à réduire les saignements intermenstruels . L'effet de la demi-vie du FVIII du patient aura potentiellement un impact significatif sur les schémas prophylactiques, tandis que la modification de la fréquence d'administration et l'augmentation de la dose/kg de FVIII ont un effet moindre sur le niveau moyen.

Différents niveaux de creux peuvent être ciblés, selon les circonstances : des niveaux plus élevés peuvent être souhaités pour gérer les articulations cibles, les patients très actifs ou ceux plus sujets aux saignements ; alternativement, des niveaux inférieurs peuvent être autorisés chez un patient qui n'a pas saigné depuis longtemps.

Les dernières études ont démontré que l'utilité de l'adaptation de la dose de prophylaxie avec une PK individuelle avec des résultats similaires à ceux du dosage phénotypique mais avec moins de perfusions, et peut-être que cette option pourrait augmenter l'adhésion au traitement. En outre, la surveillance PK pourrait être un dosage plus rentable par rapport au dosage standard.

L'adhésion aux schémas prophylactiques est un autre facteur spécifique au patient qui influence les taux plasmatiques et le risque de saignement. Il existe deux définitions de l'adhésion dans l'hémophilie, l'adhésion en tant que pourcentage de perfusions dans une plage de doses spécifiée (adhésion à la dose) et le pourcentage de semaines sans doses manquées (adhésion à la fréquence). Différentes études ont montré que le taux de saignements était plus élevé chez les patients non adhérents, les patients plus âgés étant plus susceptibles de manquer des doses. On s'attendrait à ce que les stratégies visant à améliorer l'observance diminuent le nombre de saignements, tandis qu'une mauvaise observance rend l'adaptation de la dose de PK non pertinente.

L'utilisation d'un échantillon de sang clairsemé et d'une analyse bayésienne pour mesurer la pharmacocinétique et pour l'utilisation de ces informations pour adapter les doses en prophylaxie a déjà été rapportée. La mise en œuvre clinique de ces méthodes avec toutes les informations disponibles sur le patient (schéma hémorragique, état articulaire, mutation génétique, adhérence, etc.) fait défaut. Des études exploratoires sur l'utilisation de la prophylaxie PK adaptée sont nécessaires pour établir l'innocuité et l'efficacité de cette approche. Cette procédure pourrait permettre l'individualisation du traitement par la détermination de routine de la pharmacocinétique individuelle en clinique, rendant potentiellement la prophylaxie plus rentable.

Critère principal :

Identifier et analyser la ou les causes d'un mauvais contrôle des saignements chez les patients sous traitement prophylactique et étudier l'impact clinique d'un "programme pilote personnalisé" avec un suivi d'un an pour agir sur les causes spécifiques.

1. Décrire les paramètres pharmacocinétiques chez les patients sous traitement prophylactique avec Advate®
2. Analyser les différences dans les paramètres pharmacocinétiques chez les patients non contrôlés par rapport aux patients bien contrôlés
3. Identifier les causes de mauvais résultats cliniques chez les patients non contrôlés. Les variables individuelles des patients qui influencent le risque hémorragique seront étudiées (PK individuelle, profil de saignement, état articulaire, activité physique, mode de vie et adhésion du patient).
4. Étudier l'amélioration des résultats cliniques (ABR et état articulaire) d'un programme de prophylaxie personnalisée d'un an qui agit spécifiquement sur les causes de saignement précédemment identifiées chez les patients non contrôlés (nommées : courte demi-vie, saignement élevé, lésions articulaires, activité physique à risque, style de vie actif et mauvaise observance du patient).

Durée de la participation du sujet : un an

Nombre total de sujets à recruter : 25 à 30 patients

Détails spécifiques du traitement/de l'intervention :

Cette étude prospective, ouverte et observationnelle sera réalisée à l'Hospital Universitari i Politecnic La Fe de Valence, en Espagne. Cette étude inclura des patients atteints d'hémophilie A sévère et modérée sous traitement prophylactique par rFVIII (Advate®).

1. L'étude commencera par la détermination de la PK individuelle par prélèvement sanguin clairsemé (2-3 échantillons de sang) et analyse bayésienne (à l'aide du dispositif médical myPKFiT). Les paramètres PK de la cohorte de patients en prophylaxie avec Advate® seront décrits.

2. Les patients seront divisés en deux groupes selon le résultat clinique (épisodes hémorragiques) de l'année précédente :

   1. Patients bien contrôlés : Patients avec un contrôle adéquat de la maladie avec la pratique clinique de routine (AJBR≤2, ABR non sévère≤5 et ABR sévère≤2) (Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Gobierno de España; 2012)
   2. Patients mal contrôlés : patients dont la maladie est mal contrôlée, selon les directives internationales : AJBR>2, ABR>2 pour l'EB sévère ou ABR>5 pour l'EB non sévère

3. Les différences de paramètres PK dans ces 2 groupes seront analysées et comparées en ajustant selon l'âge et le poids :

   un. Demi-vie (h) b. Dégagement (dl/h) c. Volume à l'état d'équilibre (L) d. Temps jusqu'à un niveau de FVIII inférieur à 1 % (h)

4. Les patients non contrôlés seront étudiés et interrogés pour identifier les causes d'un mauvais contrôle de la maladie. Les variables individuelles des patients qui influencent le risque de saignement seront étudiées :

   1. Paramètres PK individuels (voir puce 3)
   2. Schéma de saignement : score de gravité de l'hémophilie
   3. Statut articulaire (score de Gilbert et HJHS)
   4. Activité physique : Catégorie de risque 1, 2 ou 3
   5. Adhérence du patient : Indice d'adhérence (AI)

5. Après avoir identifié chez chaque patient la ou les causes individuelles d'un mauvais contrôle des saignements, un "Programme pilote de prophylaxie personnalisée" sera conçu pour agir sur les facteurs spécifiques pouvant provoquer des saignements malgré la prophylaxie.

   1. Demi-vie plus courte par rapport à la population Advate PK (graphique affiché dans myPKFiT)

      • La prophylaxie sera ajustée à la PK individuelle en utilisant la recommandation de myPKFiT Medical Device*.

   2. Patients avec phénotype hémorragique : HSS > 0,79 (pour HA sévère) ou HSS > 0,47 (pour HA modéré)

      • La prophylaxie sera ajustée pour augmenter le niveau en fonction du phénotype de saignement*
   3. Patients présentant des lésions articulaires et au moins une articulation cible (au moins un score de 3 sur l'échelle de Gilbert et/ou au moins un score de 3 sur l'échelle de Pettersson et/ou une synovite chronique mise en évidence par échographie.) • La prophylaxie sera ajustée pour augmenter le niveau en fonction du statut articulaire*

   4. Activité physique : Catégorie >1

      • La prophylaxie sera ajustée à :

1. Faites correspondre le jour de l'activité physique avec le jour de la perfusion

2. Montée en palier en fonction de l'activité physique*

   e. Patients avec une mauvaise observance :

   • Des séances mensuelles avec le psychologue et le pharmacien du CTH seront programmées pour aborder les problèmes d'observance. Les graphiques affichés par myPKFiT seront utilisés pour expliquer la disponibilité et l'élimination du FVIII du sang.

   *Tous ces ajustements de dose seront effectués non seulement sur la base des données cliniques, mais également sur la base des connaissances et de l'expérience du médecin responsable du patient.

6. En utilisant une conception prospective, les patients seront étudiés pendant 12 mois après le début du "Programme de Prophylaxie Personnalisée". L'état clinique du patient sera évalué au moins 2 fois par an (normalement 2 à 4 visites par an selon la gravité de la maladie).

1. AJBR et ABR (épisodes hémorragiques graves, non graves, spontanés ou traumatiques) seront recueillis aux mois 6 et 12.
2. Statut conjoint, Gilbert et HJS seront mesurés au mois 12.
3. L'indice d'adhérence (AI) sera calculé au mois 12

4. La qualité de vie sera mesurée au mois 12.

   • Cette étude sera menée sans changements significatifs dans le traitement médical des patients.

     • L'étude est actuellement en cours d'approbation par le comité local d'éthique de la recherche clinique et sera menée conformément à la déclaration d'Helsinki et à ses amendements. Un consentement éclairé sera obtenu des patients inclus dans l'étude.

Méthodes statistiques:

Les analyses statistiques seront réalisées avec le logiciel R (version 3.2.2). Les données seront décrites avec la moyenne, l'écart type, la médiane et l'intervalle interquartile pour les variables quantitatives et les fréquences relatives et absolues pour les variables catégorielles. Les valeurs P < 0,05 seront considérées comme statistiquement significatives. Pour toutes les analyses, l'Unité Biostatistique de l'Institution soutiendra cette étude.

Une méthode statistique non paramétrique (test de Wilcoxon) sera utilisée pour des comparaisons simples entre les paramètres PK des deux groupes de patients (cliniquement contrôlés et non contrôlés avec traitement prophylactique).

Les effets du temps en dessous de 1 UI/dL, Vss, Cl et demi-vie sur les taux de saignement annuels (ABR et AJBR) seront analysés par des analyses multivariées dans les deux groupes. Une analyse multivariée sur les taux de saignement annuels (en tant que variable dépendante) sera effectuée séparément pour chacun des facteurs potentiels associés au taux de saignement, tels que les paramètres pharmacocinétiques, l'activité physique, le respect du calendrier de traitement et la qualité de vie. Dans tous les cas, un modèle de régression utilisant la distribution binomiale négative sera utilisé.

La consommation annualisée de FVIII et les taux d'EI liés au traitement pour chaque groupe de prophylaxie seront comparés à l'aide d'un test U de Mann-Whitney.

La taille de l'échantillon de 25 à 30 patients a été calculée pour fournir une puissance de 90 % pour détecter une différence de traitement moyenne de quatre épisodes ABR ou AJBR avec un a bilatéral = 0,05, en supposant un écart type (SD) de 6 épisodes ABR ou AJBR dans six mois. La taille de l'échantillon supposait une variance ABR d'au moins celle observée pour les sujets conformes dans une étude précédente. La taille de l'échantillon a été calculée à l'aide de NQUERY, version 5.0, module MOT 1-1 (Statistical Solutions, Saugus, MA, USA).