Trattamento profilattico personalizzato con Advate® nei pazienti con emofilia A grave o moderata

Domanda di ricerca:

• La profilassi standard è efficace per tutti i pazienti affetti da emofilia A?
• Quali sono le cause della scarsa risposta clinica in alcuni pazienti in trattamento profilattico?
• Le differenze di farmacocinetica possono influire sull'esito clinico e sull'efficacia della profilassi?
• Per un dato gruppo di pazienti scarsamente controllati in profilassi standard, la profilassi personalizzata può migliorare l'esito clinico quando si agisce sulla/e causa/e specifica/e?

Contesto e motivazione dello studio:

L'emofilia A è una malattia emorragica ereditaria causata da una carenza di fattore VIII (FVIII). I pazienti con emofilia A grave hanno una concentrazione plasmatica di FVIII inferiore a 1 UI/dL e manifestano sanguinamenti spontanei e indotti da traumi. Le emorragie articolari portano all'artropatia emofilica con conseguente disabilità progressiva. I pazienti con emofilia moderata (livello di FVIII tra 1-5 UI/dL) sono caratterizzati da un minor numero di emartri, solitamente indotte da traumi, e da una ridotta probabilità di sviluppare artropatia. Questa osservazione clinica ha portato all'uso di infusioni profilattiche di FVIII per convertire il fenotipo di sanguinamento del paziente da grave a moderato con il risultato di diminuire o prevenire l'artropatia.

I regimi profilattici possono essere efficaci se basati su protocolli standard a dose fissa (che presuppone che un approccio sia adatto a tutti i pazienti) o su un dosaggio fenotipico determinato dai modelli di sanguinamento, ma non proteggono tutti i pazienti con emofilia grave dal danno articolare causato da sanguinamento spontaneo o innescato dall'attività .

Il trattamento individualizzato dell'emofilia A prende in considerazione tutte le informazioni disponibili sul paziente, non solo il suo quadro fenotipico di sanguinamento. Alcuni dei fattori che contribuiscono alla variabilità interpaziente osservata includono l'attività basale o residua del FVIII, il profilo farmacocinetico (PK) del fattore sostitutivo, il livello individuale di attività fisica e il rischio percepito di sanguinamento traumatico, la presenza o l'assenza di malattia articolare, genotipo, presenza di comorbilità e aderenza al regime posologico.

La risposta PK al FVIII varia tra i pazienti e questo ha importanti implicazioni cliniche per il trattamento. Sebbene la PK sia influenzata dalle caratteristiche del paziente, questa relazione è troppo debole per dedurre un risultato per un individuo e, se necessario, la PK deve essere misurata. Un importante fattore determinante dell'efficacia della profilassi è il periodo di tempo che un individuo trascorre con un basso livello di fattore della coagulazione.

Secondo le attuali linee guida ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis), la misurazione della PK nella pratica clinica richiede nei pazienti adulti un totale di 8 campioni (5 nei bambini) da prelevare in un periodo di 48 ore. Richiede un impegno significativo nel tempo da parte del paziente e può essere richiesto il ricovero ospedaliero notturno e familiare.

Il metodo di stima bayesiana utilizza un modello farmacocinetico di popolazione basato sui livelli di FVIII di un'ampia popolazione di pazienti come quadro matematico/statistico per stimare la farmacocinetica in un singolo paziente a partire da dati minimi. Diversi studi hanno impiegato questa tecnica per il FVIII in un numero limitato di pazienti. Utilizzando questa strategia, l'emivita del fattore di coagulazione di un paziente può essere calcolata da due o tre punti temporali, riducendo il disagio per il paziente, il disagio della venipuntura e il costo della consegna del campione e dei test. Questa metodologia può facilitare la misurazione della PK nella pratica clinica di routine.

La conoscenza della risposta farmacocinetica dell'individuo al fattore sostitutivo aiuta a determinare sia il livello di dosaggio che la frequenza di somministrazione necessaria per raggiungere livelli ottimali del fattore emostatico carente. In particolare, il raggiungimento di livelli di picco ideali aiuta a ridurre il rischio di sanguinamento correlato all'attività fisica ripetitiva, mentre la riduzione al minimo del tempo trascorso a livelli minimi inferiori a 1 UI/dL aiuta a ridurre gli eventi di sanguinamento da rottura. L'effetto dell'emivita di FVIII del paziente avrà potenzialmente un impatto significativo dei regimi profilattici, mentre la modifica della frequenza di dosaggio e l'aumento della dose/kg di FVIII ha un effetto minore sul livello di passaggio.

Possono essere mirati diversi livelli minimi, a seconda delle circostanze: livelli più alti possono essere desiderati per gestire le articolazioni bersaglio, i pazienti molto attivi o quelli più inclini al sanguinamento; in alternativa, possono essere consentiti livelli più bassi in un paziente che non sanguina da molto tempo.

Gli ultimi studi hanno dimostrato che l'utilità della personalizzazione della dose di profilassi con PK individuale con risultati simili rispetto al dosaggio fenotipico ma con meno infusioni e forse questa opzione potrebbe aumentare l'aderenza al trattamento. Inoltre, il monitoraggio PK potrebbe essere un dosaggio più conveniente rispetto al dosaggio standard.

L'aderenza ai regimi di profilassi è un altro fattore specifico del paziente che influenza i livelli plasmatici e il rischio di sanguinamento. Esistono due definizioni di aderenza nell'emofilia, aderenza come percentuale di infusioni all'interno di un intervallo di dose specificato (aderenza alla dose) e percentuale di settimane senza dosi dimenticate (aderenza alla frequenza). Diversi studi hanno dimostrato che il tasso di sanguinamento era più alto nei pazienti non aderenti, essendo i pazienti più anziani più propensi a dimenticare le dosi. Ci si aspetterebbe che le strategie per migliorare l'aderenza riducano il numero di sanguinamenti, mentre la scarsa aderenza rende irrilevante la personalizzazione della dose farmacocinetica.

In precedenza è stato segnalato l'uso di un prelievo di sangue sparso e dell'analisi bayesiana per misurare la farmacocinetica e per l'uso di queste informazioni per adattare le dosi nella profilassi. Manca l'implementazione clinica di questi metodi con tutte le informazioni disponibili del paziente (pattern di sanguinamento, stato articolare, mutazione genetica, aderenza, ecc.). Sono necessari studi esplorativi sull'uso della profilassi farmacocinetica su misura per stabilire la sicurezza e l'efficacia di questo approccio. Questa procedura potrebbe consentire l'individualizzazione del trattamento mediante la determinazione di routine della farmacocinetica individuale in clinica, rendendo potenzialmente la profilassi più conveniente.

Endpoint primario:

Identificare e analizzare la/e causa/e dello scarso controllo dell'emorragia nei pazienti in trattamento di profilassi e studiare l'impatto clinico di un "programma pilota personalizzato" con un follow-up di 1 anno per agire sulle cause specifiche.

1. Descrivere i parametri farmacocinetici nei pazienti in trattamento di profilassi con Advate®
2. Analizzare le differenze nei parametri farmacocinetici nei pazienti non controllati rispetto a quelli ben controllati
3. Identificare le cause di scarso esito clinico nei pazienti non controllati. Saranno studiate le variabili individuali dei pazienti che influenzano il rischio di sanguinamento (PK individuale, pattern di sanguinamento, stato articolare, attività fisica, stile di vita e aderenza del paziente).
4. Studiare il miglioramento degli esiti clinici (ABR e stato articolare) di un programma di profilassi personalizzato di 1 anno che agisce in modo specifico sulle cause di sanguinamento precedentemente identificate in pazienti non controllati (denominati: breve emivita, pattern di sanguinamento elevato, danno articolare, attività fisica a rischio, stile di vita attivo e scarsa aderenza del paziente).

Durata della partecipazione del soggetto: un anno

Numero totale di soggetti da arruolare: 25-30 pazienti

Dettagli specifici del trattamento/intervento:

Questo studio osservazionale prospettico, in aperto, sarà condotto presso l'Hospital Universitari i Politecnic La Fe di Valencia, in Spagna. Questo studio includerà pazienti con emofilia A grave e moderata in trattamento profilattico con rFVIII (Advate®).

1. Lo studio inizierà con la determinazione della farmacocinetica individuale mediante prelievo di sangue sparso (2-3 campioni di sangue) e analisi bayesiana (utilizzando il dispositivo medico myPKFiT). Verranno descritti i parametri farmacocinetici della coorte di pazienti in profilassi con Advate®.

2. I pazienti saranno divisi in due gruppi in base all'esito clinico (episodi emorragici) nell'anno precedente:

   1. Pazienti ben controllati: Pazienti con un adeguato controllo della malattia con la pratica clinica di routine (AJBR≤2, ABR non grave≤5 e ABR grave≤2) (Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Gobierno de España; 2012)
   2. Pazienti scarsamente controllati: Pazienti con scarso controllo della malattia, in base alle linee guida internazionali: AJBR>2, ABR>2 per BE grave o ABR>5 per BE non grave

3. Le differenze nei parametri farmacocinetici in questi 2 gruppi saranno analizzate e confrontate aggiustando per età e peso:

   un. Emivita (h) b. Gioco (dl/h) c. Volume allo stato stazionario (L) d. Tempo per raggiungere un livello di FVIII inferiore all'1% (h)

4. I pazienti non controllati saranno studiati e intervistati per identificare le cause di uno scarso controllo della malattia. Verranno studiate le variabili individuali dei pazienti che influenzano il rischio di sanguinamento:

   1. Parametri PK individuali (Vedi punto elenco 3)
   2. Modello di sanguinamento: punteggio di gravità dell'emofilia
   3. Stato comune (punteggio Gilbert e HJHS)
   4. Attività fisica: Categoria Rischio 1, 2 o 3
   5. Aderenza del paziente: indice di aderenza (AI)

5. Dopo aver individuato in ciascun paziente la/e singola/e causa/i dello scarso controllo del sanguinamento, verrà ideato un “Programma Pilota di Profilassi Personalizzata” per agire sui fattori specifici che possono causare il sanguinamento nonostante la profilassi.

   1. Emivita più breve rispetto alla popolazione Advate PK (grafico visualizzato in myPKFiT)

      • La profilassi verrà adattata alla farmacocinetica individuale utilizzando la raccomandazione del dispositivo medico myPKFiT*.

   2. Pazienti con fenotipo sanguinante: HSS >0,79 (per HA grave) o HSS>0,47 (per HA moderata)

      • La profilassi verrà regolata per aumentare attraverso il livello in base al fenotipo di sanguinamento*
   3. Pazienti con danno articolare e almeno un'articolazione bersaglio (almeno punteggio di 3 nella scala di Gilbert e/o almeno punteggio di 3 nella scala di Pettersson e/o sinovite cronica evidenziata dall'ecografia). • La profilassi verrà regolata per aumentare di livello in base allo stato delle articolazioni*

   4. Attività fisica: Categoria >1

      • La profilassi sarà adattata a:

1. Abbina il giorno dell'attività fisica al giorno della flebo

2. Aumento di livello in base all'attività fisica*

   e. Pazienti con scarsa aderenza:

   • Saranno programmate sessioni mensili insieme allo psicologo e al farmacista dell'HTC per affrontare i problemi di adesione. I grafici visualizzati da myPKFiT verranno utilizzati per spiegare la disponibilità e l'eliminazione del FVIII dal sangue.

   *Tutti questi aggiustamenti della dose saranno effettuati non solo sulla base dei dati clinici, ma anche sulla base delle conoscenze e dell'esperienza del medico responsabile del paziente.

6. Utilizzando un disegno prospettico, i pazienti saranno studiati per 12 mesi dopo l'inizio del "Programma di profilassi personalizzato". Lo stato clinico del paziente sarà valutato almeno 2 volte all'anno (normalmente 2-4 visite all'anno a seconda della gravità della malattia).

1. AJBR e ABR (episodi emorragici gravi, non gravi, spontanei o traumatici) saranno raccolti al mese 6 e 12.
2. Stato congiunto, Gilbert e HJS saranno misure al mese 12.
3. L'indice di aderenza (AI) sarà calcolato al mese 12

4. La qualità della vita sarà misurata al mese 12.

   • Questo studio sarà condotto senza cambiamenti significativi nel trattamento medico dei pazienti.

     • Lo studio è attualmente in fase di approvazione da parte del Comitato etico della ricerca clinica locale e sarà condotto in conformità con la dichiarazione di Helsinki e i suoi emendamenti. Un consenso informato sarà ottenuto dai pazienti inclusi nello studio.

Metodi statistici:

Le analisi statistiche saranno effettuate con il software R (versione 3.2.2). I dati saranno descritti con la media, la deviazione standard, la mediana e l'intervallo interquartile per le variabili quantitative e le frequenze relative e assolute per le variabili categoriali. I valori P <0,05 saranno considerati statisticamente significativi. Per tutte le analisi, l'Unità di Biostatistica dell'Istituzione supporterà questo studio.

Verrà utilizzato un metodo statistico non parametrico (Wilcoxon test) per semplici confronti tra i parametri farmacocinetici di entrambi i gruppi di pazienti (clinicamente controllati e non controllati con trattamento di profilassi).

Gli effetti del tempo al di sotto di 1 UI/dL, Vss, Cl ed emivita sui tassi di sanguinamento annuali (ABR e AJBR) saranno analizzati mediante analisi multivariate in entrambi i gruppi. L'analisi multivariata sui tassi di sanguinamento annuali (come variabile dipendente) sarà eseguita separatamente per ciascuno dei potenziali fattori associati al tasso di sanguinamento come i parametri farmacocinetici, l'attività fisica, l'aderenza al programma di trattamento e la qualità della vita. In tutti i casi verrà utilizzato un modello di regressione che utilizza la distribuzione binomiale negativa.

Il consumo annualizzato di FVIII e i tassi di eventi avversi correlati al trattamento per ciascun gruppo di profilassi saranno confrontati utilizzando un test U di Mann-Whitney.

La dimensione del campione di 25-30 pazienti è stata calcolata per fornire una potenza del 90% per rilevare una differenza media di trattamento di quattro episodi ABR o AJBR con a bilaterale = 0,05, assumendo una deviazione standard (SD) di 6 episodi ABR o AJBR in sei mesi. La dimensione del campione presupponeva una varianza ABR almeno pari a quella osservata per i soggetti conformi in uno studio precedente. La dimensione del campione è stata calcolata utilizzando NQUERY, versione 5.0, modulo MOT 1-1 (Statistical Solutions, Saugus, MA, USA).