Tratamiento profiláctico personalizado con Advate® en pacientes con hemofilia A severa o moderada

Pregunta de investigación:

• ¿La profilaxis estándar es efectiva para todos los pacientes con hemofilia A?
• ¿Cuáles son las causas de la mala respuesta clínica en algunos pacientes en tratamiento profiláctico?
• ¿Pueden las diferencias en PK afectar el resultado clínico y la efectividad de la profilaxis?
• Para un grupo dado de pacientes mal controlados en profilaxis estándar, ¿puede la profilaxis personalizada mejorar el resultado clínico cuando se actúa sobre la(s) causa(s) específica(s)?

Antecedentes y justificación del estudio:

La hemofilia A es un trastorno hemorrágico hereditario causado por una deficiencia del factor VIII (FVIII). Los pacientes con hemofilia A grave tienen una concentración plasmática de FVIII inferior a 1 UI/dL y experimentan hemorragias espontáneas e inducidas por traumatismos. Las hemorragias articulares conducen a una artropatía hemofílica que provoca una discapacidad progresiva. Los pacientes con hemofilia moderada (nivel de FVIII entre 1 y 5 UI/dL) se caracterizan por menos hemartrosis, generalmente inducidas por traumatismos, y una menor probabilidad de desarrollar artropatía. Esta observación clínica condujo al uso de infusiones profilácticas de FVIII para convertir el fenotipo de sangrado del paciente de severo a moderado con el resultado de disminuir o prevenir la artropatía.

Los regímenes profilácticos pueden ser efectivos cuando se basan en protocolos estándar de dosis fija (que asumen que un enfoque se adapta a todos los pacientes) o una dosificación fenotípica determinada por los patrones de sangrado, pero no protegen a todos los pacientes con hemofilia severa del daño articular causado por sangrado espontáneo o desencadenado por actividad. .

El tratamiento individualizado de la hemofilia A tiene en cuenta toda la información disponible sobre el paciente, no solo su patrón de sangrado fenotípico. Algunos de los factores que contribuyen a la variabilidad interpaciente observada incluyen la actividad de FVIII inicial o residual, el perfil farmacocinético (PK) del factor de reemplazo, el nivel de actividad física del individuo y el riesgo percibido de hemorragia traumática, la presencia o ausencia de enfermedad articular, genotipo, presencia de comorbilidades y adherencia al régimen de dosificación.

La respuesta PK al FVIII varía entre pacientes y esto tiene importantes implicaciones clínicas para el tratamiento. Aunque la PK se ve afectada por las características del paciente, esta relación es demasiado débil para inferir un resultado para un individuo y, si es necesario, se debe medir la PK. Un determinante importante de la eficacia de la profilaxis es el tiempo que un individuo pasa con un nivel bajo de factor de coagulación.

De acuerdo con las directrices existentes de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH), la medición de PK en la práctica clínica requiere en pacientes adultos un total de 8 muestras (5 en niños) a tomar durante un período de 48 h. Requiere un compromiso importante en el tiempo por parte del paciente, y puede ser necesaria la hospitalización de la familia y la noche.

El método de estimación bayesiano utiliza un modelo farmacocinético poblacional basado en los niveles de FVIII de una gran población de pacientes como marco matemático/estadístico para estimar la farmacocinética en un paciente individual a partir de datos mínimos. Varios estudios emplearon esta técnica para FVIII en un número limitado de pacientes. Usando esta estrategia, la vida media del factor de coagulación de un paciente se puede calcular a partir de dos o tres puntos de tiempo, lo que reduce las molestias para el paciente, la incomodidad de la venopunción y el costo de la manipulación de muestras y los ensayos. Esta metodología puede facilitar la medición de PK en la práctica clínica habitual.

El conocimiento de la respuesta farmacocinética del individuo al factor de reemplazo ayuda a determinar tanto el nivel de dosificación como la frecuencia de administración necesarias para lograr niveles óptimos del factor hemostático deficiente. En particular, lograr niveles máximos ideales ayuda a reducir el riesgo de sangrado relacionado con la actividad física repetitiva, mientras que minimizar el tiempo que se pasa en niveles mínimos por debajo de 1 UI/dL ayuda a reducir los eventos de sangrado intermenstrual. El efecto de la vida media del FVIII del paciente tendrá potencialmente un impacto significativo en los regímenes profilácticos, mientras que cambiar la frecuencia de dosificación y aumentar la dosis/kg de FVIII tiene un efecto menor en el nivel total.

Se pueden apuntar diferentes niveles mínimos, según las circunstancias: se pueden desear niveles más altos para controlar las articulaciones objetivo, los pacientes muy activos o aquellos más propensos a sangrar; alternativamente, se pueden permitir niveles más bajos en un paciente que no ha sangrado durante mucho tiempo.

Los últimos estudios demostraron la utilidad de la adaptación de la dosis de profilaxis con PK individual con resultados similares a la dosificación fenotípica pero con menos infusiones, y tal vez, esta opción podría aumentar la adherencia al tratamiento. Además, la monitorización farmacocinética podría ser una dosificación más rentable en comparación con la dosificación estándar.

La adherencia a los regímenes de profilaxis es otro factor específico del paciente que influye en los niveles plasmáticos y el riesgo de hemorragia. Hay dos definiciones de adherencia en hemofilia, adherencia como el porcentaje de infusiones dentro de un rango de dosis específico (adherencia a la dosis) y el porcentaje de semanas sin dosis olvidadas (adherencia a la frecuencia). Diferentes estudios mostraron que la tasa de hemorragias era mayor en los pacientes no adherentes, siendo los pacientes de mayor edad los que más omitían las dosis. Se esperaría que las estrategias para mejorar la adherencia reduzcan el número de hemorragias, mientras que la mala adherencia hace que la adaptación de la dosis de farmacocinética sea irrelevante.

El uso de muestras de sangre dispersas y el análisis bayesiano para medir la farmacocinética y el uso de esta información para adaptar las dosis en la profilaxis se informó anteriormente. Falta una implementación clínica de estos métodos con toda la información disponible del paciente (patrón de sangrado, estado articular, mutación genética, adherencia, etc.). Se requieren estudios exploratorios sobre el uso de profilaxis adaptada a PK para establecer la seguridad y eficacia de este enfoque. Este procedimiento podría permitir la individualización del tratamiento mediante la determinación rutinaria de la farmacocinética individual en la clínica, lo que podría hacer que la profilaxis sea más rentable.

Variable principal:

Identificar y analizar la(s) causa(s) del mal control del sangrado en pacientes en tratamiento profiláctico y estudiar el impacto clínico de un "programa piloto personalizado" con un seguimiento de 1 año para actuar sobre las causas concretas.

1. Describir parámetros farmacocinéticos en pacientes en tratamiento profiláctico con Advate®
2. Analizar las diferencias en los parámetros farmacocinéticos en pacientes no controlados frente a pacientes bien controlados
3. Identificar las causas de los malos resultados clínicos en pacientes no controlados. Se estudiarán las variables individuales de los pacientes que influyen en el riesgo de sangrado (FC individual, patrón de sangrado, estado articular, actividad física, estilo de vida y adherencia del paciente).
4. Estudiar la mejora de los resultados clínicos (ABR y estado articular) de un Programa de Profilaxis Personalizada de 1 año que actúa específicamente sobre las causas de sangrado previamente identificadas en pacientes no controlados (denominadas: vida media corta, patrón de sangrado alto, daño articular, alto actividad física de riesgo, estilo de vida activo y mala adherencia del paciente).

Duración de la participación en la asignatura: Un año

Número total de sujetos a inscribir: 25-30 pacientes

Detalles específicos del Tratamiento/Intervención:

Este estudio prospectivo, abierto y observacional se llevará a cabo en el Hospital Universitari i Politecnic La Fe de Valencia, España. Este estudio incluirá pacientes con hemofilia A severa y moderada en tratamiento profiláctico con rFVIII (Advate®).

1. El estudio comenzará con la determinación de la farmacocinética individual mediante una muestra de sangre escasa (2 o 3 muestras de sangre) y un análisis bayesiano (usando el dispositivo médico myPKFiT). Se describirán los parámetros PK de la cohorte de pacientes en profilaxis con Advate®.

2. Los pacientes se dividirán en dos grupos según el resultado clínico (episodios hemorrágicos) en el año anterior:

   1. Pacientes bien controlados: Pacientes con un adecuado control de la enfermedad con la práctica clínica habitual (AJBR≤2, ABR no grave≤5 y ABR≤2 grave) (Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Gobierno de España; 2012)
   2. Pacientes mal controlados: Pacientes con mal control de la enfermedad, según las guías internacionales: AJBR>2, ABR>2 para EB grave o ABR>5 para EB no grave

3. Se analizarán y compararán las diferencias en los parámetros FC en estos 2 grupos ajustando por edad y peso:

   una. Vida media (h) b. Juego (dl/h) c. Volumen en estado estacionario (L) d. Tiempo hasta el nivel de FVIII por debajo del 1% (h)

4. Los pacientes no controlados serán estudiados y entrevistados para identificar las causas del mal control de la enfermedad. Se estudiarán las variables individuales de los pacientes que influyen en el riesgo de sangrado:

   1. Parámetros PK individuales (Ver viñeta 3)
   2. Patrón de sangrado: puntuación de gravedad de la hemofilia
   3. Estado articular (puntuación de Gilbert y HJHS)
   4. Actividad física: Categoría Riesgo 1, 2 o 3
   5. Adherencia del paciente: Índice de adherencia (AI)

5. Después de identificar en cada paciente la(s) causa(s) individual(es) del mal control del sangrado, se diseñará un “Programa Piloto de Profilaxis Personalizada” para actuar sobre los factores específicos que pueden causar sangrado a pesar de la profilaxis.

   1. Vida media más corta en comparación con la población de Advate PK (gráfico que se muestra en myPKFiT)

      • La profilaxis se ajustará a la farmacocinética individual utilizando la recomendación del dispositivo médico myPKFiT*.

   2. Pacientes con fenotipo hemorrágico: HSS >0,79 (para HA grave) o HSS>0,47 (para HA moderada)

      • La profilaxis se ajustará para aumentar el nivel según el fenotipo de sangrado*
   3. Pacientes con daño articular y al menos una articulación diana (al menos una puntuación de 3 en la escala de Gilbert y/o una puntuación de al menos 3 en la escala de Pettersson y/o sinovitis crónica evidenciada por ecografía). • La profilaxis se ajustará para aumentar a través del nivel según el estado de la articulación*

   4. Actividad física: Categoría >1

      • La profilaxis se ajustará a:

1. Relacionar el día de la actividad física con el día de la infusión

2. Incremento de nivel según la actividad física*

   mi. Pacientes con mala adherencia:

   • Se programarán sesiones mensuales junto con la psicóloga y farmacéutica del HTC para tratar temas de adherencia. Los gráficos mostrados en myPKFiT se utilizarán para explicar la disponibilidad y la eliminación de FVIII de la sangre.

   *Todos estos ajustes de dosis se realizarán no solo en base a datos clínicos, sino también en base al conocimiento y experiencia del médico responsable del paciente.

6. Mediante un diseño prospectivo, los pacientes serán estudiados durante los 12 meses siguientes al inicio del “Programa de Profilaxis Personalizada”. Se evaluará el estado clínico del paciente al menos 2 veces al año (normalmente 2-4 visitas al año dependiendo de la gravedad de la enfermedad).

1. AJBR y ABR (episodios hemorrágicos graves, no graves, espontáneos o traumáticos) se recogerán a los 6 y 12 meses.
2. El estado conjunto, Gilbert y HJS serán medidas en el mes 12.
3. El índice de adherencia (AI) se calculará en el mes 12

4. La calidad de vida se medirá en el mes 12.

   • Este estudio se llevará a cabo sin cambios significativos en el tratamiento médico de los pacientes.

     • El estudio se encuentra actualmente en proceso de aprobación por parte del Comité Ético de Investigación Clínica local y se llevará a cabo de acuerdo con la declaración de Helsinki y sus enmiendas. Se obtendrá el consentimiento informado de los pacientes incluidos en el estudio.

Métodos de estadística:

Los análisis estadísticos se realizarán con el software R (versión 3.2.2). Los datos se describirán con la media, desviación estándar, mediana y rango intercuartílico para variables cuantitativas y frecuencias relativas y absolutas para variables categóricas. Los valores de p < 0,05 se considerarán estadísticamente significativos. Para todos los análisis, la Unidad de Bioestadística de la Institución apoyará este estudio.

Se utilizará un método estadístico no paramétrico (test de Wilcoxon) para realizar comparaciones sencillas entre parámetros farmacocinéticos de ambos grupos de pacientes (controlados clínicamente y no controlados con tratamiento profiláctico).

Los efectos del tiempo por debajo de 1 UI/dL, Vss, Cl y la vida media sobre las tasas anuales de sangrado (ABR y AJBR) se analizarán mediante análisis multivariados en ambos grupos. El análisis multivariado de las tasas anuales de hemorragia (como variable dependiente) se realizará por separado para cada uno de los posibles factores asociados con la tasa de hemorragia, como los parámetros farmacocinéticos, la actividad física, el cumplimiento del programa de tratamiento y la calidad de vida. En todos los casos se utilizará un modelo de regresión que utiliza la distribución binomial negativa.

El consumo anualizado de FVIII y las tasas de eventos adversos relacionados con el tratamiento para cada grupo de profilaxis se compararán mediante una prueba U de Mann-Whitney.

Se calculó el tamaño de la muestra de 25 a 30 pacientes para proporcionar una potencia del 90 % para detectar una diferencia media de tratamiento de cuatro episodios de ABR o AJBR con a bilateral = 0,05, suponiendo una desviación estándar (DE) de 6 episodios de ABR o AJBR en seis meses. El tamaño de la muestra asumió una variación ABR de al menos la observada para los sujetos obedientes en un estudio anterior. El tamaño de la muestra se calculó utilizando NQUERY, versión 5.0, módulo MOT 1-1 (Statistical Solutions, Saugus, MA, EE. UU.).