Personlig profylaktisk behandling med Advate® til patienter med svær eller moderat hæmofili A

Forskningsspørgsmål:

• Er standardprofylakse effektiv til alle hæmofili A-patienter?
• Hvad er årsagerne til dårlig klinisk respons hos nogle patienter i profylaktisk behandling?
• Kan forskelle i PK påvirke det kliniske resultat og effektiviteten af ​​profylakse?
• For en given gruppe af dårligt kontrollerede patienter i standardprofylakse, kan personlig profylakse forbedre det kliniske resultat, når man handler på den eller de specifikke årsag(er)?

Undersøgelsesbaggrund og begrundelse:

Hæmofili A er en arvelig blødningssygdom forårsaget af mangel på faktor VIII (FVIII). Patienter med svær hæmofili A har en FVIII-plasmakoncentration på mindre end 1 IE/dl og oplever spontane og traume-inducerede blødninger. Ledblødninger fører til hæmofil artropati, hvilket resulterer i progressiv invaliditet. Patienter med moderat hæmofili (FVIII-niveau mellem 1-5 IE/dL) er karakteriseret ved færre hæmarthroser, sædvanligvis traume-inducerede, og en nedsat sandsynlighed for at udvikle artropati. Denne kliniske observation førte til brugen af ​​profylaktiske FVIII-infusioner til at omdanne patientens blødende fænotype fra svær til moderat med resultatet af faldende eller forebyggelse af artropati.

Profylaktiske regimer kan være effektive, når de er baseret på standard fastdosisprotokoller (der forudsætter, at én tilgang passer til alle patienter) eller fænotypisk dosering bestemt af blødningsmønstre, men beskytter ikke alle patienter med svær hæmofili mod ledskader forårsaget af spontan eller aktivitetsudløst blødning .

Individuel behandling af hæmofili A tager al tilgængelig information om patienten i betragtning, ikke kun hans fænotypiske blødningsmønster. Nogle af de faktorer, der bidrager til den observerede interpatientvariabilitet, omfatter baseline eller resterende FVIII-aktivitet, den farmakokinetiske (PK) profil af erstatningsfaktoren, individets fysiske aktivitetsniveau og opfattede risiko for traumatisk blødning, tilstedeværelse eller fravær af ledsygdom, genotype, tilstedeværelse af komorbiditeter og overholdelse af doseringsregimet.

PK-responset på FVIII varierer mellem patienter, og dette har vigtige kliniske implikationer for behandlingen. Selvom PK påvirkes af patientkarakteristika, er dette forhold for svagt til at udlede et resultat for en person, og om nødvendigt skal PK måles. En vigtig determinant for effektiviteten af ​​profylakse er, hvor lang tid en person tilbringer med et lavt niveau af koagulationsfaktor.

Ifølge den eksisterende International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) retningslinjer kræver måling af PK i klinisk praksis hos voksne patienter, at der skal tages i alt 8 prøver (5 hos børn) over en periode på 48 timer. Det kræver et betydeligt engagement i tid fra patienten, og familie- og hospitalsindlæggelse kan være påkrævet.

Den Bayesianske estimeringsmetode bruger en populations-PK-model baseret på FVIII-niveauer fra en stor population af patienter som en matematisk/statistisk ramme til at estimere PK i en individuel patient ud fra minimale data. Adskillige undersøgelser anvendte denne teknik til FVIII i et begrænset antal patienter. Ved at bruge denne strategi kan en patients koagulationsfaktorhalveringstid beregnes ud fra to eller tre tidspunkter, hvilket reducerer besværet for patienten, ubehaget ved venepunktur og omkostningerne ved prøveudlevering og analyser. Denne metode kan lette måling af PK i rutinemæssig klinisk praksis.

Kendskab til individets PK-respons på erstatningsfaktoren hjælper med at bestemme både doseringsniveauet og hyppigheden af ​​administration, der er nødvendig for at opnå optimale niveauer af den mangelfulde hæmostatiske faktor. Især hjælper opnåelse af ideelle topniveauer med at reducere risikoen for blødning relateret til gentagen fysisk aktivitet, mens minimering af tiden brugt ved laveste niveauer under 1 IE/dL hjælper med at reducere gennembrudsblødninger. Effekten af ​​patientens FVIII-halveringstid vil potentielt have en signifikant effekt af profylaktiske regimer, hvorimod ændring af doseringshyppigheden og øgning af dosis/kg af FVIII har en mindre effekt på gennemgangsniveauet.

Forskellige bundniveauer kan målrettes afhængigt af omstændighederne: højere niveauer kan være ønsket for at håndtere målled, meget aktive patienter eller dem, der er mere tilbøjelige til at bløde; alternativt kan lavere niveauer tillades hos en patient, der ikke har blødt i lang tid.

Sidste undersøgelser viste, at anvendeligheden af ​​skræddersyet profylakse-dosis med individuel PK med lignende resultater end fænotypisk dosering, men med færre infusioner, og måske kunne denne mulighed øge behandlingsadhærens. Desuden kunne PK-overvågningen være mere omkostningseffektiv dosering sammenlignet med standarddosering.

Overholdelse af profylakseregimer er en anden patientspecifik faktor, der påvirker plasmaniveauer og blødningsrisiko. Der er to definitioner af adhærens ved hæmofili, adhærens som procentdelen af ​​infusioner inden for et specificeret dosisinterval (adhærens til dosis) og procentdelen af ​​uger uden glemte doser (overholdelse af frekvens). Forskellige undersøgelser viste, at blødningsraten var højere hos ikke-adhærente patienter, idet ældre patienter var mere tilbøjelige til at gå glip af doser. Strategier til forbedring af adhærens forventes at reducere antallet af blødninger, hvorimod dårlig adhærens gør PK-dosistilpasning irrelevant.

Brug af sparsomme blodprøver og Bayesiansk analyse til måling af farmakokinetik og til brug af denne information til at skræddersy doser i profylakse er tidligere blevet rapporteret. Klinisk implementering af disse metoder med al tilgængelig information om patienten (blødningsmønster, ledstatus, genetisk mutation, adhærens osv.), mangler. Eksplorative undersøgelser af brugen af ​​PK skræddersyet profylakse er påkrævet for at fastslå sikkerheden og effektiviteten af ​​denne tilgang. Denne procedure kunne muliggøre individualisering af behandlingen ved rutinemæssig bestemmelse af individuel farmakokinetik i klinikken, hvilket potentielt gør profylakse mere omkostningseffektiv.

Primært slutpunkt:

Identificer og analyser årsag(er) til dårlig blødningskontrol hos patienter i profylaksebehandling og undersøg den kliniske effekt af et "personaliseret pilotprogram" med 1 års opfølgning for at handle på de specifikke årsager.

1. Beskriv PK-parametre hos patienter i profylaksebehandling med Advate®
2. Analyser forskelle i PK-parametre hos ikke-kontrollerede vs velkontrollerede patienter
3. Identificer årsager til dårligt klinisk resultat hos ikke-kontrollerede patienter. Patienternes individuelle variabler, der påvirker blødningsrisikoen, vil blive undersøgt (individuel PK, blødningsmønster, ledstatus, fysisk aktivitet, livsstil og patientens adhærens).
4. Undersøg forbedringen i de kliniske resultater (ABR og ledstatus) af et 1-årigt personligt profylakseprogram, der virker specifikt på de tidligere identificerede årsager til blødning hos ikke-kontrollerede patienter (benævnt: kort halveringstid, højt blødningsmønster, ledskader, høj risiko for fysisk aktivitet, aktiv livsstil og dårlig patientens efterlevelse).

Varighed af fagdeltagelse: Et år

Samlet antal forsøgspersoner, der skal tilmeldes: 25-30 patienter

Specifikke detaljer om behandling/intervention:

Denne prospektive, åbne observationsundersøgelse vil blive udført på Hospital Universitari i Politecnic La Fe i Valencia, Spanien. Denne undersøgelse vil omfatte patienter med svær og moderat hæmofili A i profylaktisk behandling med rFVIII (Advate®).

1. Undersøgelsen starter med bestemmelse af individuel PK ved sparsom blodprøvetagning (2-3 blodprøver) og Bayesiansk analyse (ved hjælp af myPKFiT Medical Device). PK-parametrene for kohorten af ​​patienter i profylakse med Advate® vil blive beskrevet.

2. Patienterne vil blive opdelt i to grupper i henhold til det kliniske resultat (blødningsepisoder) i det foregående år:

   1. Velkontrollerede patienter: Patienter med tilstrækkelig sygdomskontrol med rutinemæssig klinisk praksis (AJBR≤2, ikke-svær ABR≤5 og svær ABR≤2) (Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Gobierno de España; 2012)
   2. Dårligt kontrollerede patienter: Patienter med dårlig sygdomskontrol, baseret på de internationale retningslinjer: AJBR>2, ABR>2 for svær BE eller ABR >5 for ikke-svær BE

3. Forskelle i PK-parametre i disse 2 grupper vil blive analyseret og sammenlignet justeret efter alder og vægt:

   en. Halveringstid (h) b. Clearance (dl/h) c. Lydstyrke ved steady state (L) d. Tid til FVIII-niveau under 1 % (h)

4. Ikke-kontrollerede patienter vil blive undersøgt og interviewet for at identificere årsager til dårlig sygdomskontrol. Patienternes individuelle variabler, der påvirker blødningsrisikoen, vil blive undersøgt:

   1. Individuelle PK-parametre (se punkt 3)
   2. Blødningsmønster: Sværhedsgrad for hæmofili
   3. Ledstatus (Gilbert score og HJHS)
   4. Fysisk aktivitet: Risikokategori 1, 2 eller 3
   5. Patients adhærens: Adhærensindeks (AI)

5. Efter at have identificeret den eller de individuelle årsager til dårlig blødningskontrol hos hver patient, vil et "pilotprogram om personlig profylakse" blive designet til at handle på de specifikke faktorer, der kan forårsage blødning på trods af profylakse.

   1. Kortere halveringstid sammenlignet med Advate PK-population (graf vist i myPKFiT)

      • Profylakse vil blive justeret til individuel PK ved hjælp af anbefalingen fra myPKFiT Medical Device*.

   2. Patienter med blødende fænotype: HSS >0,79 (ved svær HA) eller HSS>0,47 (ved moderat HA)

      • Profylakse vil blive justeret for at øge niveauet i henhold til blødningsfænotype*
   3. Patienter med ledskade og mindst ét ​​målled (mindst score på 3 i Gilbert-skalaen og/eller mindst score på 3 i Pettersson-skalaen og/eller kronisk synovitis påvist ved ultralyd). • Profylakse vil blive justeret for at øge niveauet i henhold til ledstatus*

   4. Fysisk aktivitet: Kategori >1

      • Profylakse vil blive justeret til:

1. Match dagen for fysisk aktivitet med infusionsdagen

2. Forøg gennem niveau i henhold til fysisk aktivitet*

   e. Patienter med dårlig efterlevelse:

   • Månedlige sessioner sammen med psykologen og farmaceuten fra HTC vil blive planlagt for at behandle overholdelsesproblemer. myPKFiT viste grafer vil blive brugt til at forklare tilgængelighed og eliminering af FVIII fra blodet.

   *Alle disse dosisjusteringer vil blive foretaget ikke kun baseret på kliniske data, men også baseret på viden og erfaring fra den ansvarlige læge for patienten.

6. Ved hjælp af et prospektivt design vil patienter blive undersøgt i løbet af 12 måneder efter starten af ​​"Personaliseret profylakse-program". Patientens kliniske tilstand vil blive vurderet mindst 2 gange om året (normalt 2-4 besøg om året afhængigt af sygdommens sværhedsgrad).

1. AJBR og ABR (alvorlige, ikke-svære, spontane eller traumatiske blødningsepisoder) vil blive indsamlet i måned 6 og 12.
2. Fælles status, Gilbert og HJS vil blive målt i måned 12.
3. Overholdelsesindeks (AI) vil blive beregnet ved måned 12

4. Livskvalitet vil blive målt i måned 12.

   • Denne undersøgelse vil blive gennemført uden væsentlige ændringer i den medicinske behandling af patienter.

     • Undersøgelsen er i øjeblikket under godkendelsesproces af den lokale kliniske forskningsetiske komité og vil blive udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og dens ændringer. Der vil blive indhentet et informeret samtykke fra de patienter, der indgår i undersøgelsen.

Statistiske metoder:

Statistiske analyser vil blive udført med R-softwaren (version 3.2.2). Data vil blive beskrevet med middelværdi, standardafvigelse, median og interkvartilområde for kvantitative variable og relative og absolutte frekvenser for kategoriske variable. P-værdier < 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikante. For alle analyserne vil Institutionens Biostatistiske Enhed støtte denne undersøgelse.

En ikke-parametrisk statistisk metode (Wilcoxon-test) vil blive brugt til simple sammenligninger mellem PK-parametre for begge grupper af patienter (klinisk kontrolleret og ukontrolleret med profylaksebehandling).

Effekterne af tid under 1 IE/dL, Vss, Cl og halveringstid på årlige blødningsrater (ABR og AJBR) vil blive analyseret ved multivariate analyser i begge grupper. Multivariat analyse af årlige blødningsrater (som en afhængig variabel) vil blive udført separat for hver af de potentielle faktorer, der er forbundet med blødningsfrekvens, såsom PK-parametre, fysisk aktivitet, overholdelse af behandlingsplan og livskvalitet. I alle tilfælde vil der blive brugt en regressionsmodel, der anvender den negative binomiale fordeling.

Årligt FVIII-forbrug og frekvenser af behandlingsrelaterede bivirkninger for hver profylaksegruppe vil blive sammenlignet ved hjælp af en Mann-Whitney U-test.

Prøvestørrelsen på 25-30 patienter er blevet beregnet til at give 90 % kraft til at detektere en gennemsnitlig behandlingsforskel på fire ABR- eller AJBR-episoder med tosidet a = 0,05, forudsat en standardafvigelse (SD) på 6 ABR- eller AJBR-episoder i seks måneder. Prøvestørrelsen antog en ABR-varians på mindst den, der blev observeret for overensstemmende forsøgspersoner i en tidligere undersøgelse. Prøvestørrelsen er blevet beregnet ved hjælp af NQUERY, version 5.0, modul MOT 1-1 (Statistical Solutions, Saugus, MA, USA).