Personalizovaná profylaktická léčba pomocí Advate® u pacientů s těžkou nebo středně těžkou hemofilií A

Výzkumná otázka:

• Je standardní profylaxe účinná u všech pacientů s hemofilií A?
• Jaké jsou příčiny špatné klinické odpovědi u některých pacientů na profylaktickou léčbu?
• Mohou rozdíly v PK ovlivnit klinický výsledek a účinnost profylaxe?
• Může personalizovaná profylaxe u dané skupiny špatně kontrolovaných pacientů ve standardní profylaxi zlepšit klinický výsledek při působení na konkrétní příčinu (příčiny)?

Pozadí a odůvodnění studie:

Hemofilie A je dědičná krvácivá porucha způsobená nedostatkem faktoru VIII (FVIII). Pacienti s těžkou hemofilií A mají plazmatickou koncentraci FVIII nižší než 1 IU/dl a dochází u nich ke spontánnímu krvácení a krvácení vyvolanému traumatem. Krvácení do kloubů vede k hemofilické artropatii vedoucí k progresivní invaliditě. Pacienti se středně těžkou hemofilií (hladina FVIII mezi 1-5 IU/dl) jsou charakterizováni menším počtem hemartróz, obvykle vyvolaných traumatem, a sníženou pravděpodobností rozvoje artropatie. Toto klinické pozorování vedlo k použití profylaktických infuzí FVIII ke změně fenotypu krvácení pacienta ze závažného na středně závažné s výsledkem snížení nebo prevence artropatie.

Profylaktické režimy mohou být účinné, pokud jsou založeny na standardních protokolech s fixní dávkou (které předpokládá, že jeden přístup vyhovuje všem pacientům) nebo na fenotypovém dávkování určeném podle vzorců krvácení, ale nechrání všechny pacienty s těžkou hemofilií před poškozením kloubů způsobeným spontánním krvácením nebo krvácením vyvolaným aktivitou .

Individuální léčba u hemofilie A bere v úvahu všechny dostupné informace o pacientovi, nejen jeho fenotypový vzor krvácení. Některé z faktorů, které přispívají k pozorované variabilitě mezi pacienty, zahrnují výchozí nebo reziduální aktivitu FVIII, farmakokinetický (PK) profil substitučního faktoru, úroveň fyzické aktivity jedince a vnímané riziko traumatického krvácení, přítomnost nebo nepřítomnost onemocnění kloubů, genotyp, přítomnost komorbidit a dodržování dávkovacího režimu.

PK odpověď na FVIII se mezi pacienty liší a to má důležité klinické důsledky pro léčbu. Přestože je PK ovlivněna charakteristikami pacienta, tento vztah je příliš slabý na to, aby bylo možné odvodit výsledek pro jednotlivce, a je-li to požadováno, musí být PK změřena. Důležitým determinantem účinnosti profylaxe je doba, kterou jedinec stráví s nízkou hladinou koagulačního faktoru.

Podle stávajících pokynů Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu (ISTH) vyžaduje měření PK v klinické praxi u dospělých pacientů celkem 8 vzorků (5 u dětí), které mají být odebrány po dobu 48 hodin. Vyžaduje to od pacienta značné časové nasazení a může být vyžadováno přijetí do nemocnice přes noc.

Bayesovská metoda odhadu používá populační PK model založený na hladinách FVIII z velké populace pacientů jako matematicko-statistický rámec pro odhad PK u jednotlivého pacienta z minimálních dat. Několik studií použilo tuto techniku ​​pro FVIII u omezeného počtu pacientů. Pomocí této strategie lze vypočítat poločas koagulačního faktoru pacienta ze dvou nebo tří časových bodů, čímž se sníží nepohodlí pro pacienta, nepohodlí při venepunkci a náklady na manipulaci se vzorky a testy. Tato metodika může usnadnit měření PK v běžné klinické praxi.

Znalost individuální PK odpovědi na substituční faktor pomáhá určit jak dávkovací hladinu, tak i frekvenci podávání potřebnou k dosažení optimálních hladin deficitního hemostatického faktoru. Zejména dosažení ideálních maximálních hladin pomáhá snižovat riziko krvácení souvisejícího s opakovanou fyzickou aktivitou, zatímco minimalizace času stráveného na nejnižších hladinách pod 1 IU/dl pomáhá snižovat příhody krvácení z průniku. Účinek pacientova poločasu FVIII bude mít potenciálně významný dopad na profylaktické režimy, zatímco změna frekvence dávkování a zvýšení dávky/kg FVIII má menší vliv na průchozí hladinu.

V závislosti na okolnostech mohou být cíleny různé minimální hladiny: vyšší hladiny mohou být požadovány pro léčbu cílových kloubů, vysoce aktivních pacientů nebo těch, kteří jsou náchylnější ke krvácení; alternativně mohou být povoleny nižší hladiny u pacienta, který po dlouhou dobu nekrvácí.

Poslední studie prokázaly, že užitečnost profylaktického přizpůsobení dávky individuální PK s podobnými výsledky než fenotypové dávkování, ale s menším počtem infuzí, a možná by tato možnost mohla zvýšit adherenci k léčbě. Kromě toho by sledování PK mohlo být nákladově efektivnější dávkování ve srovnání se standardním dávkováním.

Dalším faktorem specifickým pro pacienta, který ovlivňuje plazmatické hladiny a riziko krvácení, je dodržování režimů profylaxe. Existují dvě definice adherence u hemofilie, adherence jako procento infuzí ve stanoveném rozmezí dávek (dodržení dávky) a procento týdnů bez vynechání dávek (dodržení frekvence). Různé studie ukázaly, že míra krvácení byla vyšší u neadherentních pacientů, u starších pacientů byla vyšší pravděpodobnost vynechání dávky. Očekává se, že strategie pro zlepšení adherence sníží počet krvácení, zatímco špatná adherence činí přizpůsobení dávky PK irelevantní.

Použití řídkého odběru krve a Bayesovské analýzy pro měření farmakokinetiky a pro použití těchto informací k přizpůsobení dávek v profylaxi bylo již dříve popsáno. Klinické provádění těchto metod se všemi dostupnými informacemi pacienta (krvácení, stav kloubů, genetická mutace, adherence atd.) chybí. Ke stanovení bezpečnosti a účinnosti tohoto přístupu jsou nutné průzkumné studie o použití profylaxe přizpůsobené FK. Tento postup by mohl umožnit individualizaci léčby rutinním stanovením individuální farmakokinetiky na klinice, čímž by se profylaxe mohla stát nákladově efektivnější.

Primární koncový bod:

Identifikujte a analyzujte příčinu (příčiny) špatné kontroly krvácení u pacientů na profylaxi a prostudujte klinický dopad „personalizovaného pilotního programu“ s jednoročním sledováním, aby bylo možné jednat podle konkrétních příčin.

1. Popište PK parametry u pacientů s profylaktickou léčbou Advate®
2. Analyzujte rozdíly v parametrech PK u nekontrolovaných a dobře kontrolovaných pacientů
3. Identifikujte příčiny špatného klinického výsledku u nekontrolovaných pacientů. Budou studovány individuální proměnné pacientů, které ovlivňují riziko krvácení (individuální PK, typ krvácení, stav kloubů, fyzická aktivita, životní styl a adherence pacienta).
4. Studujte zlepšení klinických výsledků (ABR a stav kloubů) jednoletého programu personalizované profylaxe, který působí specificky na dříve identifikované příčiny krvácení u nekontrolovaných pacientů (pojmenovaný: krátký poločas, vysoký typ krvácení, poškození kloubů, vysoká riziková fyzická aktivita, aktivní životní styl a špatná adherence pacienta).

Délka účasti v předmětu: Jeden rok

Celkový počet subjektů, které mají být zapsány: 25-30 pacientů

Konkrétní podrobnosti léčby/intervence:

Tato prospektivní, otevřená, observační studie bude provedena v Hospital Universitari i Politecnic La Fe ve Valencii ve Španělsku. Tato studie bude zahrnovat pacienty s těžkou a středně těžkou hemofilií A v profylaktické léčbě rFVIII (Advate®).

1. Studie začne stanovením individuální PK řídkým odběrem krve (2-3 krevní vzorky) a Bayesiánskou analýzou (pomocí myPKFiT Medical Device). Budou popsány PK parametry kohorty pacientů v profylaxi přípravkem Advate®.

2. Pacienti budou rozděleni do dvou skupin podle klinického výsledku (epizody krvácení) v předchozím roce:

   1. Dobře kontrolovaní pacienti: Pacienti s adekvátní kontrolou onemocnění pomocí běžné klinické praxe (AJBR≤2, nezávažné ABR≤5 a závažné ABR≤2) (Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Gobierno de España; 2012)
   2. Špatně kontrolovaní pacienti: Pacienti se špatnou kontrolou onemocnění, na základě mezinárodních doporučení: AJBR>2, ABR>2 pro těžkou BE nebo ABR>5 pro nezávažnou BE

3. Rozdíly v parametrech PK v těchto 2 skupinách budou analyzovány a porovnány s úpravou podle věku a hmotnosti:

   A. Poločas rozpadu (h) b. Světlost (dl/h) c. Objem v ustáleném stavu (L) d. Čas do úrovně FVIII pod 1 % (h)

4. Nekontrolovaní pacienti budou studováni a dotazováni k identifikaci příčin špatné kontroly onemocnění. Budou studovány individuální proměnné pacientů, které ovlivňují riziko krvácení:

   1. Jednotlivé parametry PK (viz odrážka 3)
   2. Vzorec krvácení: Skóre závažnosti hemofilie
   3. Společný stav (Gilbertovo skóre a HJHS)
   4. Fyzická aktivita: Kategorie rizika 1, 2 nebo 3
   5. Pacientova adherence: Index adherence (AI)

5. Po identifikaci individuální příčiny (příčin) špatné kontroly krvácení u každého pacienta bude navržen „Pilotní program personalizované profylaxe“, který bude působit na specifické faktory, které mohou způsobit krvácení navzdory profylaxi.

   1. Kratší poločas ve srovnání s populací Advate PK (graf zobrazený v myPKFiT)

      • Profylaxe bude přizpůsobena individuální PK pomocí doporučení myPKFiT Medical Device*.

   2. Pacienti s krvácivým fenotypem: HSS >0,79 (pro těžkou HA) nebo HSS>0,47 (pro středně těžkou HA)

      • Profylaxe bude upravena tak, aby se hladina zvýšila podle fenotypu krvácení*
   3. Pacienti s poškozením kloubu a alespoň jedním cílovým kloubem (nejméně skóre 3 na Gilbertově stupnici a/nebo alespoň skóre 3 na Petterssonově stupnici a/nebo chronická synovitida prokázaná ultrazvukem.) • Profylaxe bude upravena tak, aby se postupně zvyšovala podle stavu kloubu*

   4. Fyzická aktivita: Kategorie >1

      • Profylaxe bude upravena na:

1. Spojte den fyzické aktivity se dnem infuze

2. Zvyšte úroveň podle fyzické aktivity*

   E. Pacienti se špatnou adherencí:

   • Budou naplánována měsíční setkání s psychologem a lékárníkem HTC, aby se řešily problémy s dodržováním. Zobrazené grafy myPKFiT budou použity k vysvětlení dostupnosti a eliminace FVIII z krve.

   *Všechny tyto úpravy dávek budou provedeny nejen na základě klinických údajů, ale také na základě znalostí a zkušeností odpovědného lékaře pacienta.

6. Pomocí prospektivního designu budou pacienti studováni během 12 měsíců po zahájení „Programu personalizované profylaxe“. Klinický stav pacienta bude hodnocen minimálně 2x ročně (obvykle 2-4 návštěvy ročně v závislosti na závažnosti onemocnění).

1. AJBR a ABR (těžké, nezávažné, spontánní nebo traumatické krvácivé epizody) budou shromažďovány v 6. a 12. měsíci.
2. Společný status, Gilbert a HJS budou opatřeními ve 12. měsíci.
3. Index přilnavosti (AI) bude vypočítán ve 12. měsíci

4. Kvalita života se bude měřit ve 12. měsíci.

   • Tato studie bude provedena bez významných změn v lékařské léčbě pacientů.

     • Studie je v současné době ve schvalovacím procesu místní Etické komise klinického výzkumu a bude provedena v souladu s Helsinskou deklarací a jejími dodatky. Od pacientů zařazených do studie bude získán informovaný souhlas.

Statistické metody:

Statistické analýzy budou provedeny pomocí softwaru R (verze 3.2.2). Data budou popsána s průměrem, směrodatnou odchylkou, mediánem a interkvartilním rozmezím pro kvantitativní proměnné a relativní a absolutní četností pro kategorické proměnné. P-hodnoty < 0,05 budou považovány za statisticky významné. U všech analýz bude biostatistická jednotka instituce podporovat tuto studii.

Pro jednoduché srovnání PK parametrů obou skupin pacientů (klinicky kontrolovaných a nekontrolovaných s profylaktickou léčbou) bude použita neparametrická statistická metoda (Wilcoxonův test).

Účinky času pod 1 IU/dl, Vss, Cl a poločasu na roční míru krvácení (ABR a AJBR) budou analyzovány pomocí vícerozměrných analýz v obou skupinách. Vícerozměrná analýza roční míry krvácení (jako závislá proměnná) bude provedena samostatně pro každý z potenciálních faktorů souvisejících s frekvencí krvácení, jako jsou PK parametry, fyzická aktivita, dodržování léčebného plánu a kvalita života. Ve všech případech bude použit regresní model využívající záporné binomické rozdělení.

Anualizovaná spotřeba FVIII a míra nežádoucích účinků souvisejících s léčbou pro každou skupinu profylaxe budou porovnány pomocí Mann-Whitneyho U-testu.

Velikost vzorku 25–30 pacientů byla vypočtena tak, aby poskytla 90% schopnost detekovat průměrný rozdíl v léčbě čtyř epizod ABR nebo AJBR s oboustranným a = 0,05, za předpokladu standardní odchylky (SD) 6 epizod ABR nebo AJBR v šest měsíců. Velikost vzorku předpokládala rozptyl ABR alespoň ten, který byl pozorován u vyhovujících subjektů v předchozí studii. Velikost vzorku byla vypočtena pomocí NQUERY, verze 5.0, modul MOT 1-1 (Statistical Solutions, Saugus, MA, USA).