중증 또는 중등도 A형 혈우병 환자에게 Advate®를 사용한 맞춤형 예방 치료

연구 질문:

• 표준 예방법은 모든 혈우병 A 환자에게 효과적입니까?
• 예방적 치료를 받는 일부 환자에서 좋지 않은 임상 반응의 원인은 무엇입니까?
• PK의 차이가 임상 결과와 예방의 효과에 영향을 미칠 수 있습니까?
• 표준 예방법에서 잘 조절되지 않는 주어진 환자 그룹의 경우, 개인화된 예방법이 특정 원인에 대해 작용할 때 임상 결과를 개선할 수 있습니까?

연구 배경 및 근거:

혈우병 A는 인자 VIII(FVIII)의 결핍으로 인해 발생하는 유전성 출혈 장애입니다. 중증 A형 혈우병 환자는 FVIII 혈장 농도가 1 IU/dL 미만이고 자연 출혈 및 외상 유발 출혈을 경험합니다. 관절 출혈은 진행성 장애를 초래하는 혈우병성 관절병증으로 이어집니다. 중등도 혈우병(1-5 IU/dL 사이의 FVIII 수준) 환자는 일반적으로 외상으로 유발되는 혈관절증이 적고 관절병증이 발생할 가능성이 적습니다. 이러한 임상적 관찰은 관절병증을 감소시키거나 예방하는 결과로 환자의 출혈 표현형을 중증에서 중등도로 전환하기 위한 예방적 FVIII 주입의 사용으로 이어졌습니다.

예방 요법은 표준 고정 용량 프로토콜(하나의 접근법이 모든 환자에게 적합하다고 가정함) 또는 출혈 패턴에 따라 결정된 표현형 용량을 기반으로 할 때 효과적일 수 있지만, 자발적 또는 활동 유발 출혈로 인한 관절 손상으로부터 모든 중증 혈우병 환자를 보호하지는 못합니다. .

혈우병 A의 개별화된 치료는 환자의 표현형 출혈 패턴뿐만 아니라 환자에 대한 모든 이용 가능한 정보를 고려합니다. 관찰된 환자 간 가변성에 기여하는 일부 요인에는 기준선 또는 잔류 FVIII 활동, 대체 요인의 약동학(PK) 프로필, 개인의 신체 활동 수준 및 외상성 출혈의 인지된 위험, 관절 질환의 유무, 유전자형, 합병증의 존재 및 투약 요법 준수.

FVIII에 대한 PK 반응은 환자마다 다르며 이는 치료에 중요한 임상적 영향을 미칩니다. 약동학은 환자의 특성에 영향을 받지만 이 관계는 개인에 대한 결과를 유추하기에는 너무 약하고 필요한 경우 약동학을 측정해야 합니다. 예방의 효능을 결정하는 중요한 요인은 개인이 낮은 수준의 응고 인자로 보내는 시간입니다.

기존 혈전증 및 지혈에 관한 국제 학회(ISTH) 지침에 따르면 임상 실습에서 PK를 측정하려면 성인 환자에서 총 8개의 샘플(어린이의 경우 5개)을 48시간 동안 채취해야 합니다. 환자의 상당한 시간 약속이 필요하며 가족 및 하룻밤 병원 입원이 필요할 수 있습니다.

베이지안 추정 방법은 최소한의 데이터로부터 개별 환자의 PK를 추정하기 위해 수학적/통계적 프레임워크로서 많은 환자 집단의 FVIII 수준에 기초한 집단 PK 모델을 사용합니다. 여러 연구에서 제한된 수의 환자에서 FVIII에 대해 이 기술을 사용했습니다. 이 전략을 사용하여 환자의 응고 인자 반감기를 2~3개의 시점에서 계산할 수 있으므로 환자의 불편함, 정맥 천자의 불편함, 샘플 취급 및 분석 비용을 줄일 수 있습니다. 이 방법론은 일상적인 임상 실습에서 PK 측정을 용이하게 할 수 있습니다.

대체 인자에 대한 개인의 PK 반응에 대한 지식은 결핍 지혈 인자의 최적 수준을 달성하는 데 필요한 투여 빈도뿐만 아니라 투여 수준을 결정하는 데 도움이 됩니다. 특히, 이상적인 최고 수치에 도달하면 반복적인 신체 활동과 관련된 출혈 위험을 줄이는 데 도움이 되는 반면, 최저 수치에서 보내는 시간을 1 IU/dL 미만으로 최소화하면 돌발성 출혈 사건을 줄이는 데 도움이 됩니다. 환자의 FVIII 반감기 효과는 잠재적으로 예방 요법에 상당한 영향을 미칠 수 있는 반면, 투약 빈도를 변경하고 FVIII의 용량/kg을 늘리면 관통 수준에 미치는 영향이 더 적습니다.

상황에 따라 다른 최저 수준을 목표로 할 수 있습니다. 목표 관절, 매우 활동적인 환자 또는 출혈 경향이 더 높은 환자를 관리하기 위해 더 높은 수준이 필요할 수 있습니다. 또는 오랫동안 출혈을 하지 않은 환자의 경우 더 낮은 수치를 허용할 수 있습니다.

마지막 연구는 표현형 투약과 유사한 결과를 나타내지만 주입 횟수가 더 적은 개별 PK로 예방 용량 조정의 유용성이 입증되었으며, 아마도 이 옵션은 치료 순응도를 높일 수 있습니다. 게다가 PK 모니터링은 표준 용량에 비해 더 비용 효율적인 용량이 될 수 있습니다.

예방 요법을 준수하는 것은 혈장 수치와 출혈 위험에 영향을 미치는 또 다른 환자별 요인입니다. 혈우병의 순응도에 대한 두 가지 정의가 있습니다. 순응도는 특정 용량 범위 내의 주입 비율(용량 준수)과 복용을 놓친 주의 비율(빈도 준수)입니다. 여러 연구에서 출혈률이 순응하지 않은 환자에서 더 높았고, 나이가 많은 환자는 복용량을 놓칠 가능성이 더 높았습니다. 순응도를 개선하기 위한 전략은 출혈 횟수를 감소시킬 것으로 예상되는 반면, 순응도가 좋지 않으면 PK 용량 조정이 무의미해집니다.

약동학을 측정하기 위한 희박한 혈액 샘플링 및 베이지안 분석의 사용 및 예방에서 용량을 맞춤화하기 위한 이 정보의 사용이 이전에 보고되었습니다. 환자의 모든 이용 가능한 정보(출혈 패턴, 관절 상태, 유전적 돌연변이, 순응도 등)와 함께 이러한 방법의 임상 구현이 부족합니다. 이 접근법의 안전성과 효능을 확립하기 위해서는 PK 맞춤형 예방의 사용에 대한 탐색적 연구가 필요합니다. 이 절차는 임상에서 개별 약동학의 일상적인 결정에 의한 치료의 개별화를 허용하여 잠재적으로 예방을 보다 비용 효율적으로 만들 수 있습니다.

기본 끝점:

예방 치료를 받고 있는 환자에서 출혈 조절 불량의 원인을 식별 및 분석하고 특정 원인에 대한 조치를 취하기 위해 1년 추적 조사를 통해 "맞춤형 파일럿 프로그램"의 임상적 영향을 연구합니다.

1. Advate®로 예방 치료 중인 환자의 PK 매개변수 설명
2. 통제되지 않은 환자와 잘 통제된 환자의 PK 매개변수 차이 분석
3. 통제되지 않은 환자에서 불량한 임상 결과의 원인을 식별합니다. 출혈 위험에 영향을 미치는 환자의 개별 변수(개별 PK, 출혈 패턴, 관절 상태, 신체 활동, 생활 방식 및 환자의 순응도)를 연구합니다.
4. 이전에 확인된 비통제 환자의 출혈 원인에 대해 구체적으로 작용하는 1년 맞춤형 예방 프로그램의 임상 결과(ABR 및 관절 상태) 개선 연구(이름: 짧은 반감기, 높은 출혈 패턴, 관절 손상, 높은 신체 활동, 활동적인 생활 방식 및 환자의 순응도 저하 위험).

피험자 참여 기간: 1년

등록할 총 피험자 수: 25-30명의 환자

치료/중재의 구체적인 세부 사항:

이 전향적 공개 관찰 연구는 스페인 발렌시아에 있는 병원 Universitari i Politecnic La Fe에서 수행될 것입니다. 이 연구에는 rFVIII(Advate®)로 예방 치료를 받는 중증 및 중등도 혈우병 A 환자가 포함됩니다.

1. 이 연구는 희박한 혈액 샘플링(2-3개의 혈액 샘플) 및 베이지안 분석(myPKFiT 의료 기기 사용)에 의한 개별 PK 결정으로 시작됩니다. Advate®로 예방하는 환자 코호트의 PK 매개변수를 설명합니다.

2. 환자는 전년도의 임상 결과(출혈 에피소드)에 따라 두 그룹으로 나뉩니다.

   1. 잘 조절된 환자: 일상적인 임상 실습으로 적절한 질병 조절이 있는 환자(AJBR≤2, 중증이 아닌 ABR≤5 및 중증 ABR≤2) (Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. 고비에르노 데 에스파냐; 2012)
   2. 통제 불량 환자: 국제 지침에 따라 질병 통제가 불량한 환자: 중증 BE의 경우 AJBR>2, ABR>2 또는 경증 BE의 경우 ABR >5

3. 이들 2개 그룹의 PK 매개변수의 차이를 연령 및 체중에 따라 조정하여 분석하고 비교한다:

   ㅏ. 반감기(h) 나. 클리어런스(dl/h) 다. 정상 상태의 볼륨(L) d. 1% 미만의 FVIII 수준까지의 시간(h)

4. 통제되지 않은 환자는 질병 통제가 불량한 원인을 확인하기 위해 연구 및 인터뷰를 할 것입니다. 출혈 위험에 영향을 미치는 환자의 개별 변수를 연구합니다.

   1. 개별 PK 매개변수(글머리 기호 3 참조)
   2. 출혈 패턴: 혈우병 심각도 점수
   3. 공동 상태(Gilbert 점수 및 HJHS)
   4. 신체 활동: 범주 위험 1, 2 또는 3
   5. 환자의 순응도 : 순응지수(AI)

5. 각 환자에서 열악한 출혈 제어의 개별 원인을 확인한 후, 예방에도 불구하고 출혈을 유발할 수 있는 특정 요인에 대해 작용하도록 "맞춤형 예방에 대한 파일럿 프로그램"이 설계됩니다.

   1. Advate PK Population에 비해 짧은 반감기(myPKFiT에 표시된 그래프)

      • 예방은 myPKFiT 의료 기기*의 권장 사항을 사용하여 개별 PK에 맞게 조정됩니다.

   2. 출혈 표현형이 있는 환자: HSS >0.79(중증 HA의 경우) 또는 HSS >0.47(중등도 HA의 경우)

      • 예방은 출혈 표현형*에 따라 레벨을 통해 증가하도록 조정됩니다.
   3. 관절 손상 및 하나 이상의 표적 관절이 있는 환자(Gilbert 척도에서 최소 3점 및/또는 Pettersson 척도에서 최소 3점 및/또는 초음파로 입증된 만성 윤활막염). • 예방은 관절 상태*에 따라 레벨을 통해 증가하도록 조정됩니다.

   4. 신체 활동: 범주 >1

      • 예방 조치는 다음과 같이 조정됩니다.

1. 신체 활동일을 주입일과 일치시키십시오.

2. 신체활동에 따른 레벨 상승*

   이자형. 순응도가 낮은 환자:

   • HTC의 심리학자 및 약사와 함께 매월 세션을 통해 순응도 문제를 다룰 예정입니다. myPKFiT에 표시된 그래프는 혈액에서 FVIII의 가용성 및 제거를 설명하는 데 사용됩니다.

   *이러한 모든 용량 조정은 임상 데이터뿐만 아니라 환자 담당 의사의 지식과 경험을 바탕으로 이루어집니다.

6. 전향적 설계를 사용하여 "맞춤형 예방 프로그램" 시작 후 12개월 동안 환자를 연구합니다. 환자의 임상 상태는 1년에 최소 2회 평가됩니다(질병 중증도에 따라 일반적으로 1년에 2-4회 방문).

1. AJBR 및 ABR(심각한, 심각하지 않은, 자발적 또는 외상성 출혈 에피소드)은 6개월 및 12개월에 수집됩니다.
2. 공동 상태, Gilbert 및 HJS는 12개월에 측정됩니다.
3. 준수 지수(AI)는 12개월에 계산됩니다.

4. 삶의 질은 12개월에 측정됩니다.

   • 이 연구는 환자의 의학적 치료에 큰 변화 없이 수행될 것입니다.

     • 이 연구는 현재 지역 임상 연구 윤리 위원회의 승인 과정에 있으며 헬싱키 선언 및 그 개정안에 따라 수행될 것입니다. 연구에 포함된 환자로부터 정보에 입각한 동의를 얻을 것입니다.

통계적 방법:

통계 분석은 R 소프트웨어(버전 3.2.2)로 수행됩니다. 데이터는 양적 변수에 대한 평균, 표준 편차, 중앙값 및 사분위수 범위와 범주형 변수에 대한 상대 및 절대 빈도로 설명됩니다. P-값 < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다. 모든 분석에 대해 기관의 생물 통계 부서가 이 연구를 지원할 것입니다.

비모수적 통계 방법(Wilcoxon 테스트)은 환자의 두 그룹(임상적으로 통제되고 예방 치료로 통제되지 않음)의 PK 매개변수 사이의 간단한 비교에 사용될 것입니다.

연간 출혈률(ABR 및 AJBR)에 대한 1 IU/dL 미만의 시간, Vss, Cl 및 반감기가 두 그룹의 다변량 분석에 의해 분석됩니다. 연간 출혈률(종속 변수)에 대한 다변량 분석은 PK 매개변수, 신체 활동, 치료 일정 준수 및 삶의 질과 같은 출혈률과 관련된 각 잠재적 요인에 대해 개별적으로 수행됩니다. 모든 경우에 음이항 분포를 사용하는 회귀 모델이 사용됩니다.

각 예방 그룹에 대한 연간 FVIII 소비 및 치료 관련 AE의 비율은 Mann-Whitney U-테스트를 ​​사용하여 비교됩니다.

25-30명의 환자의 샘플 크기는 양측 a = 0.05인 4개의 ABR 또는 AJBR 에피소드의 평균 치료 차이를 탐지하기 위한 90% 검정력을 제공하도록 계산되었으며, 6개월. 샘플 크기는 이전 연구에서 순응 대상자에 대해 관찰된 것 이상의 ABR 분산을 가정했습니다. 샘플 크기는 NQUERY, 버전 5.0, 모듈 MOT 1-1(Statistical Solutions, Saugus, MA, USA)을 사용하여 계산되었습니다.