Személyre szabott profilaktikus kezelés Advate®-val súlyos vagy közepesen súlyos hemofíliás A betegeknél

Kutatási kérdés:

• Hatékony-e a standard profilaxis minden A hemofíliás betegnél?
• Melyek az okai a rossz klinikai válaszreakciónak egyes profilaktikus kezelés alatt álló betegeknél?
• Befolyásolhatják-e a PK különbségei a profilaxis klinikai kimenetelét és hatékonyságát?
• A standard profilaxisban részt vevő, rosszul kontrollált betegek egy adott csoportja esetén a személyre szabott profilaxis javíthatja-e a klinikai eredményt, ha az adott ok(ok)ra hat?

A tanulmány háttere és indoklása:

Az A hemofília egy örökletes vérzési rendellenesség, amelyet a VIII-as faktor (FVIII) hiánya okoz. A súlyos hemofília A-ban szenvedő betegek FVIII plazmakoncentrációja kevesebb, mint 1 NE/dl, és spontán és trauma által kiváltott vérzéseket tapasztalnak. Az ízületi vérzések hemofil arthropathiához vezetnek, ami progresszív rokkantsághoz vezet. A közepesen súlyos hemofíliában szenvedő betegeket (FVIII szint 1-5 NE/dl között) kevesebb, általában trauma által kiváltott hemarthrosis jellemzi, és csökkent az arthropathia kialakulásának valószínűsége. Ez a klinikai megfigyelés a profilaktikus FVIII infúziók alkalmazásához vezetett, hogy a páciens vérzési fenotípusát súlyosról közepesre alakítsák, az arthropathia csökkentése vagy megelőzése érdekében.

A profilaktikus sémák hatásosak lehetnek, ha szabványos fix dózisú protokollokon (amelyek azt feltételezik, hogy minden betegre egy megközelítés alkalmazható) vagy a vérzési minták alapján meghatározott fenotípusos adagoláson alapulnak, de nem védenek meg minden súlyos hemofíliás beteget a spontán vagy aktivitás által kiváltott vérzés okozta ízületi károsodástól. .

A hemofília A személyre szabott kezelése figyelembe veszi a betegről rendelkezésre álló összes információt, nem csak a fenotípusos vérzési mintáját. A megfigyelt betegek közötti variabilitást befolyásoló tényezők közé tartozik a kiindulási vagy reziduális FVIII aktivitás, a helyettesítő faktor farmakokinetikai (PK) profilja, az egyén fizikai aktivitásának szintje és a traumás vérzés észlelt kockázata, ízületi betegség jelenléte vagy hiánya, genotípus, társbetegségek jelenléte és az adagolási rend betartása.

A FVIII-ra adott PK válasz betegenként változó, és ennek fontos klinikai következményei vannak a kezelésre nézve. Bár a PK-t befolyásolják a páciens jellemzői, ez a kapcsolat túl gyenge ahhoz, hogy egy egyénre vonatkozóan eredményt lehessen következtetni, és ha szükséges, a PK-t meg kell mérni. A profilaxis hatékonyságának fontos meghatározója az az idő, ameddig az egyén alacsony véralvadási faktor mellett tölt.

A Thrombosis and Haemostasis Nemzetközi Társaságának (ISTH) meglévő irányelvei szerint a PK klinikai gyakorlatban történő mérése felnőtt betegeknél összesen 8 mintát (gyermekeknél 5-öt) igényel 48 órán keresztül. Jelentős időbeli elköteleződést igényel a betegtől, családi és éjszakai kórházi felvételre lehet szükség.

A Bayes-féle becslési módszer a betegek nagy populációjának FVIII-szintjein alapuló populációs PK-modellt használ matematikai/statisztikai keretként, hogy minimális adatok alapján becsülje meg az egyes betegek PK-értékét. Számos tanulmány alkalmazta ezt a technikát a FVIII-ra korlátozott számú betegnél. Ezzel a stratégiával a páciens véralvadási faktor felezési ideje két vagy három időpontból számítható ki, csökkentve a pácienst érő kényelmetlenséget, a vénapunkció okozta kényelmetlenséget, valamint a mintaátadás és a vizsgálatok költségeit. Ez a módszertan megkönnyítheti a PK mérését a rutin klinikai gyakorlatban.

Az egyén helyettesítő faktorra adott PK válaszának ismerete segít meghatározni mind az adagolási szintet, mind a beadás gyakoriságát, amely a hiányos hemosztatikus faktor optimális szintjének eléréséhez szükséges. Különösen az ideális csúcsszintek elérése segít csökkenteni az ismétlődő fizikai aktivitással összefüggő vérzés kockázatát, míg az 1 NE/dL alatti mélyponti szinteken eltöltött idő minimalizálása segít csökkenteni az áttöréses vérzéses eseményeket. A beteg FVIII felezési idejének hatása potenciálisan jelentős hatással lesz a profilaktikus sémákra, míg az adagolás gyakoriságának változtatása és a FVIII dózis/kg dózisának növelése kisebb hatással van az átmenő szintre.

Különböző mélypontok célozhatók meg a körülményektől függően: magasabb szintek szükségesek a célízületek, a nagyon aktív betegek vagy a vérzésre hajlamosabb betegek kezelésére; alternatívaként alacsonyabb szintek is megengedettek olyan betegeknél, akik hosszú ideje nem vérzett.

Legutóbbi vizsgálatok kimutatták, hogy az egyéni PK-val végzett profilaxis adagolás hasznossága hasonló eredményekkel jár, mint a fenotípusos adagolás, de kevesebb infúzióval, és talán ez a lehetőség növelheti a kezelés adherenciáját. Emellett a PK monitorozás költséghatékonyabb adagolást jelenthet a standard adagoláshoz képest.

A profilaxis betartása egy másik beteg-specifikus tényező, amely befolyásolja a plazmaszintet és a vérzés kockázatát. A hemofíliában az adherenciának két definíciója van: az adherencia az infúziók százalékos aránya egy meghatározott dózistartományon belül (a dózis betartása) és a kihagyott adagok nélküli hetek százalékos aránya (a gyakoriság betartása). Különböző vizsgálatok kimutatták, hogy a vérzések aránya magasabb volt a nem adherens betegeknél, mivel az idősebb betegek nagyobb valószínűséggel hagyták ki az adagokat. Az adherencia javítását célzó stratégiák várhatóan csökkentik a vérzések számát, míg a gyenge adherencia miatt a PK adagolása irreleváns.

Korábban beszámoltak a ritka vérmintavételről és a Bayes-analízisről a farmakokinetika mérésére, valamint ezen információk felhasználásáról a dózisok profilaxisban történő testreszabására. Ezeknek a módszereknek a klinikai megvalósítása a páciens összes rendelkezésre álló információjával (vérzési mintázat, ízületi állapot, genetikai mutáció, adherencia stb.) hiányzik. Feltáró vizsgálatokra van szükség a PK személyre szabott profilaxis használatával kapcsolatban ennek a megközelítésnek a biztonságosságának és hatékonyságának megállapításához. Ez az eljárás lehetővé teheti a kezelés egyénre szabását az egyéni farmakokinetika rutinszerű meghatározásával a klinikán, ami potenciálisan költséghatékonyabbá teheti a profilaxist.

Elsődleges végpont:

Azonosítsa és elemezze a rossz vérzésszabályozás okát a profilaxisban részesülő betegeknél, és tanulmányozza egy „személyre szabott kísérleti program” klinikai hatását egy 1 éves nyomon követéssel a konkrét okok megszüntetése érdekében.

1. Ismertesse a PK paramétereket Advate® profilaktikus kezelésben részesülő betegeknél
2. Elemezze a PK paraméterek különbségeit nem kontrollált és jól kontrollált betegekben
3. Határozza meg a nem kontrollált betegek rossz klinikai kimenetelének okait. Vizsgálni fogjuk a betegek vérzési kockázatát befolyásoló egyéni változóit (egyéni PK, vérzésminta, ízületi állapot, fizikai aktivitás, életmód és a beteg adherenciája).
4. Tanulmányozza a klinikai eredmények (ABR és ízületi állapot) javulását egy 1 éves személyre szabott profilaxis programban, amely kifejezetten a korábban azonosított vérzés okaira hat nem kontrollált betegeknél (rövid felezési idő, magas vérzési mintázat, ízületi károsodás, magas veszélyezteti a fizikai aktivitást, az aktív életmódot és a beteg rossz adherenciáját).

A tantárgyi részvétel időtartama: Egy év

Összes beíratandó alanyok száma: 25-30 beteg

A kezelés/beavatkozás konkrét részletei:

Ezt a prospektív, nyílt elrendezésű, megfigyeléses vizsgálatot a spanyolországi Valenciában, a Hospital Universitari i Politecnic La Fe-ben végzik majd. Ebben a vizsgálatban olyan súlyos és közepesen súlyos A- típusú hemofíliában szenvedő betegeket vonnak be, akik az rFVIII-mal (Advate®) profilaktikus kezelésben részesülnek.

1. A vizsgálat az egyéni PK meghatározásával kezdődik ritka vérmintával (2-3 vérminta) és Bayes-analízissel (myPKFiT Medical Device segítségével). Leírjuk az Advate® profilaxisban részesülő betegek csoportjának PK paramétereit.

2. A betegeket két csoportra osztják az előző évi klinikai kimenetel (vérzéses epizódok) szerint:

   1. Jól kontrollált betegek: A rutin klinikai gyakorlattal (AJBR≤2, nem súlyos ABR≤5 és súlyos ABR≤2) megfelelő betegségkontrollal rendelkező betegek (Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad). Gobierno de España; 2012)
   2. Rosszul kontrollált betegek: Gyengén kezelt betegek, a nemzetközi irányelvek alapján: AJBR>2, ABR>2 súlyos BE esetén vagy ABR>5 nem súlyos BE esetén

3. A PK paraméterek különbségeit ebben a két csoportban elemezzük és összehasonlítjuk életkor és súly szerint:

   a. Felezési idő (h) b. Szabadság (dl/h) c. Térfogat egyensúlyi állapotban (L) d. 1% alatti FVIII szint eléréséhez szükséges idő (óra)

4. A nem kontrollált betegeket megvizsgálják és interjúkat készítenek, hogy azonosítsák a rossz betegségkontroll okait. A betegek vérzési kockázatát befolyásoló egyéni változóit tanulmányozzák:

   1. Egyéni PK paraméterek (lásd a 3. pontot)
   2. Vérzési minta: Haemophilia súlyossági pontszáma
   3. Közös állapot (Gilbert pontszám és HJHS)
   4. Fizikai aktivitás: 1., 2. vagy 3. kockázati kategória
   5. A páciens adherenciája: Adherencia index (AI)

5. Miután minden egyes betegnél azonosították a rossz vérzésszabályozás egyéni okát, egy "személyre szabott megelőzés kísérleti programot" terveznek, amely azokra a konkrét tényezőkre hat, amelyek a profilaxis ellenére is vérzést okozhatnak.

   1. Rövidebb felezési idő az Advate PK Populationhoz képest (grafikon a myPKFiT-ben jelenik meg)

      • A profilaxis az egyéni PK-hoz igazodik a myPKFiT Medical Device* ajánlása alapján.

   2. Vérzéses fenotípusú betegek: HSS >0,79 (súlyos HA esetén) vagy HSS>0,47 (közepes HA esetén)

      • A profilaxis úgy lesz beállítva, hogy a vérzési fenotípustól függően növekedjen a szint*
   3. Ízületi károsodásban szenvedő és legalább egy célízületben szenvedő betegek (legalább 3-as pontszám a Gilbert-skálán és/vagy legalább 3-as pontszám a Pettersson-skálán és/vagy ultrahanggal igazolt krónikus synovitis). • A profilaxis úgy lesz beállítva, hogy az ízületi állapottól függően folyamatosan növekedjen*

   4. Fizikai aktivitás: Kategória >1

      • A profilaxis a következőkhöz igazodik:

1. Párosítsa a fizikai aktivitás napját az infúzió beadásának napjával

2. Szinten növelése a fizikai aktivitás szerint*

   e. Gyengén tapadó beteg:

   • A HTC pszichológusával és gyógyszerészével közös havi üléseket terveznek az adherencia problémák megoldására. A myPKFiT által megjelenített grafikonok a FVIII vérből való elérhetőségének és eltávolításának magyarázatára szolgálnak.

   * Mindezen dózismódosítások nem csak a klinikai adatok, hanem a beteg felelős orvosának ismerete és tapasztalata alapján is megtörténnek.

6. Prospektív tervezést alkalmazva a betegeket a „Személyre szabott Profilaxis Program” kezdetét követő 12 hónapon keresztül vizsgálják. A beteg klinikai állapotát évente legalább 2 alkalommal értékelik (általában évente 2-4 alkalommal, a betegség súlyosságától függően).

1. Az AJBR-t és az ABR-t (súlyos, nem súlyos, spontán vagy traumás vérzéses epizódok) a 6. és 12. hónapban gyűjtik össze.
2. A Gilbert és a HJS együttes státuszát a 12. hónapban határozzák meg.
3. Az Adherence Index (AI) kiszámítása a 12. hónapban történik

4. Az életminőség mérésére a 12. hónapban kerül sor.

   • Ezt a vizsgálatot a betegek orvosi kezelésében bekövetkezett jelentős változtatások nélkül hajtják végre.

     • A tanulmányt jelenleg a helyi Klinikai Kutatási Etikai Bizottság jóváhagyja, és a Helsinki nyilatkozattal és annak módosításaival összhangban végzik. A vizsgálatban részt vevő betegek tájékozott beleegyezését kérik.

Statisztikai módszerek:

A statisztikai elemzéseket az R szoftverrel (3.2.2-es verzió) végezzük. Az adatokat a mennyiségi változók átlagával, szórásával, mediánnal és interkvartilis tartományával, a kategorikus változók relatív és abszolút gyakoriságával írjuk le. A 0,05-nél kisebb P-értékek statisztikailag szignifikánsnak minősülnek. Valamennyi elemzés esetében az intézmény Biostatisztikai Osztálya támogatja ezt a tanulmányt.

Egy nem-paraméteres statisztikai módszert (Wilcoxon-teszt) fogunk alkalmazni mindkét betegcsoport (klinikailag kontrollált és profilaxissal nem kontrollált) PK paramétereinek egyszerű összehasonlítására.

Az 1 NE/dL alatti idő, a Vss, Cl és a felezési idő éves vérzési rátára (ABR és AJBR) gyakorolt ​​hatását többváltozós elemzéssel elemezzük mindkét csoportban. Az éves vérzési arányok többváltozós elemzését (mint függő változót) külön-külön kell elvégezni a vérzési gyakorisággal összefüggő potenciális tényezők mindegyikére, például a farmakokinetikai paraméterekre, a fizikai aktivitásra, a kezelési ütemterv betartására és az életminőségre. Minden esetben negatív binomiális eloszlást használó regressziós modellt használunk.

Az egyes profilaxiscsoportok évesített FVIII-fogyasztását és a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események arányát Mann-Whitney U-teszttel hasonlítják össze.

A számítások szerint a 25-30 betegből álló mintanagyság 90%-os teljesítményt biztosít négy ABR vagy AJBR epizód átlagos kezelési különbségének kimutatására, kétoldali a = 0,05 mellett, 6 ABR vagy AJBR epizód standard eltérését (SD) feltételezve. hat hónap. A minta mérete legalább akkora ABR-varianciát feltételez, mint egy korábbi vizsgálatban a megfelelő alanyoknál. A minta méretét az NQUERY 5.0 verziójával, a MOT 1-1 modullal (Statistical Solutions, Saugus, MA, USA) számítottuk ki.