Sequential Combo Immuno and Target Therapy (SECOMBIT) 試験 (SECOMBIT)
2024年6月6日 更新者：Fondazione Melanoma Onlus
転移性黒色腫および BRAF 変異を有する患者における併用免疫療法（イピリムマブ/ニボルマブ）および併用標的療法（LGX818/MEK162）による最良の逐次的アプローチを評価するための 3 群の前向き無作為化第 II 相試験
転移性黒色腫および BRAF V600 変異を有する患者における標的薬剤の組み合わせ (LGX818 と MEK162) および免疫調節抗体の組み合わせ (イピリムマブとニボルマブ) による最良の配列決定アプローチを評価すること。
調査の概要
詳細な説明
BRAF (B-raf マウス肉腫ウイルス癌遺伝子相同体 B1) 阻害剤とマイトジェン活性化プロテインキナーゼ (MEK) 阻害剤の組み合わせは、BRAF 阻害剤単独での治療と比較して、V600 BRAF 変異進行性黒色腫患者においてより効果的であるようです。 実際、第 I-II 相試験では、単剤治療（ダブラフェニブ）と比較して、併用群（ダブラフェニブとトラメチニブ）の全奏効率（ORR）と無増悪生存期間（PFS）が優れていることが示されました：76%、9.4 か月対して、それぞれ 54% と 5.8 か月です。 同様の組み合わせ (ベムラフェニブとコビメチニブ) を用いた別の第 I 相試験では、ベムラフェニブ未使用の患者で 85% の ORR が示されました。
最近、イピリムマブとニボルマブの併用に関する第I相試験の結果が報告されました。 選択されたスケジュール（イピリムマブ 3 mg/kg およびニボルマブ 1 mg/kg）でのこの研究では、患者の 53% が客観的な反応を示し、すべての患者で 80% 以上の腫瘍縮小が見られました。 より長いフォローアップが必要ですが、反応は持続的でした。
最近の第 I 相試験では、イピリムマブとベムラフェニブの併用による肝臓毒性の割合が高いことが示されました。 これにより、これら 2 つの異なる薬剤との併用が困難になります。 さらに、配列決定治療BRAF阻害剤/イピリムマブと単剤治療の有効性も観察されました。このため、BRAF 後の疾患の急速な進行の可能性を考慮して、配列決定の恩恵を受けることができる患者の割合を増やすために、最初の選択肢として BRAF V600 変異メラノーマ集団で免疫療法治療を開始することも提案されました。インヒビター治療。
これらの考慮事項を考慮すると、4 つの化合物 (標的薬剤と免疫調節モノクローナル抗体) をすべて組み合わせることは考えられないようです。 高率の毒性のリスクは現実的であり、このアプローチは適用できません。
これらの異なる組み合わせによる配列決定は、より実現可能であるように思われます。 ただし、この場合も、全生存期間を延ばすための最良の機会を患者に与えるために、最良の組み合わせから始めることが重要です。
この前向き無作為化第 II 相試験の目的は、これら 2 つの異なる組み合わせの順序を評価し、これらのアプローチのうちどちらが最適かを評価することです。
研究の種類
介入
入学 (実際)
251
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
-
-
-
London、イギリス、SW36J
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust
-
Manchester、イギリス、M204B
- The Christie NHS Foundation Trust
-
-
-
-
-
Bari、イタリア、70124
- National Institute of Cancer
-
Bari、イタリア、70124
- Università degli studi di Bari Aldo Moro
-
Bergamo、イタリア、24127
- Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII
-
Genova、イタリア、16132
- IRCCS San Martino - IST
-
Milano、イタリア、20133
- Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Nazionale dei Tumori
-
Milano、イタリア
- IEO - Istituto Europeo di Oncologia - IRCCS
-
Naples、イタリア、80131
- Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori "Fondazione Giovanni Pascale"
-
Naples、イタリア
- Azienda Ospedaliero Universitaria Federico II
-
Padova、イタリア、35128
- Istituto Oncologico Veneto
-
Roma、イタリア、00144
- Istituto Nazionale Tumori Regina Elena
-
Roma、イタリア、00167
- Istituto Dermopatico Dell'Immacolata - IDI - IRCCS
-
San Giovanni Rotondo、イタリア
- IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza
-
Torino、イタリア、10126
- Azienda Ospedaliera Universitaria - Città della Salute e della Scienza di Torino
-
Udine、イタリア
- Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Udine
-
-
Forlì-Cesena
-
Meldola、Forlì-Cesena、イタリア、47014
- IRCCS - Istituto Scientifico Romagnolo per la Cura e lo Studio dei Tumori (I.R.S.T) S.r.l.
-
-
-
-
-
Wien、オーストリア、1090
- Medical University of Vienna
-
-
AT
-
Salzburg、AT、オーストリア、5020
- Paracelsus Medical University
-
St. Pölten、AT、オーストリア、3100
- Karl Landsteiner University of Health Sciencies - University Clinic
-
-
AU
-
Graz、AU、オーストリア、A-803
- Medical University of Graz
-
-
-
-
-
Athens、ギリシャ、11527
- University of Athens
-
-
-
-
-
Zurich、スイス、CH809
- University Hospital Zurich
-
-
-
-
-
Stockholm、スウェーデン、S-171
- Karolinska University Hospital
-
-
-
-
-
Barcelona、スペイン、08036
- Hospital Clinic Barcelona
-
Pamplona、スペイン、28027
- Clinica Universidad de Navarra
-
-
SP
-
Barcelona、SP、スペイン、08028
- Hospital Universitario Quirón Dexeus
-
-
-
-
-
Tuebingen、ドイツ、72074
- University of Tuebingen
-
-
-
-
-
Paris、フランス、75010
- Hôpitaux Universitaires Saint-Louis
-
-
-
-
PL
-
Warsaw、PL、ポーランド、02781
- Maria Sklodowska-Curie Institute - Oncology Center
-
-
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
14年歳以上 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
説明
包含基準:
- -18歳以上の性別の患者;
- -組織学的に確認されたステージIII（切除不能）またはステージIVの黒色腫で、BRAF V600変異があります。 粘膜黒色腫の患者（眼黒色腫の患者ではない）は、研究参加の資格があります。
- 転移性疾患患者に対する未治療の治療。 -チェックポイント阻害剤抗CTLA-4、抗PD-1 / PDL-1を含む以前のアジュバント治療は許可されますが、ステージIVを除いて（無作為化の少なくとも6週間前に完了し、関連するすべての有害事象がベースラインに戻るか安定しています）。 アジュバント設定でのBRAF阻害剤治療は許可されていません。
- -コンピューター断層撮影法（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）による測定可能な疾患 RECIST 1.1基準;
- -登録前の腫瘍組織におけるBRAF V600EまたはV600K変異の存在;
- -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス（PS）0または1;
- バイオマーカー分析には、疾患の切除不能部位または転移部位からの腫瘍組織を提供する必要があります。 スクリーニング訪問時には、アーカイブサンプルが必須です。ただし、新しいサンプル コレクションが望ましいです。
- 出産の可能性のある女性被験者は、ベースラインでの妊娠検査結果が陰性である必要があり、最後の避妊後、合計研究期間に 23 週間を加えた期間 (つまり、30 日とニボルマブが 5 つの半減期を経るのに必要な時間) の間、2 つの非常に効果的な避妊方法を実践する必要があります。女性被験者の場合、ニボルマブとイピリムマブの最終投与から 30 日後、ビニメチニブとエンコラフェニブの最終投与から 30 日後。 追加の妊娠検査は、Combo-Immuno 治療中は 6 週間ごと、Combo-Target 治療中は 4 週間ごと、および全身曝露の最後に実施する必要があります。
- 妊娠の可能性のある女性と性的に活発な男性は、研究期間全体に 31 週間を加えた期間 (つまり、 ニボルマブとイピリムマブの最終投与後、およびビニメチニブとエンコラフェニブの最終投与から90日後
- -適切な骨髄血液機能：絶対好中球数（ANC）≥1.5 x 109 / Lおよび血小板数≥ 100 x 109 / Lおよびヘモグロビン≥ 9 g / dL;
- -適切な肝機能：総ビリルビン≤1.5 x正常上限（ULN）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5 X ULN（肝転移の場合は<5 x ULN）;
- -十分な腎機能：血清クレアチニン≤1.5 mg / dLまたはクレアチニンクリアランスが男性で60 mL /分以上、女性で50 mL /分以上（Cockroft-Gault式に従って計算）;
- 血清カルシウムレベル、国際正規化比（INR）、および部分トロンボプラスチン時間は正常範囲内でした。
- 少なくとも3か月の平均余命;
- -研究に関連する患者情報を理解する能力と、研究への参加に対する書面によるインフォームドコンセントの提供。
- 施設の正常範囲内の血清カリウムおよびマグネシウムレベルとして定義される、ベースラインでの適切な電解質 (注: 適切な電解質を達成するための交換治療が許可されます)。
十分な心機能:
- -マルチゲート取得（MUGA）スキャンまたは心エコー図によって決定される左室駆出率（LVEF）≥50％、
- -QTc間隔≤480ミリ秒（できれば3回の心電図の平均）
除外基準:
- 活発な脳転移。 -脳転移のある被験者は、これらが治療されており、治療が完了してから少なくとも4週間経過した磁気共鳴画像（MRI）の証拠がない場合に適格であり、治験薬投与の最初の投与前の28日以内。 -治験薬投与の少なくとも2週間前に、全身性コルチコステロイド（> 10 mg /日のプレドニゾン相当）の免疫抑制用量も必要とされてはなりません。
- -アクティブな、既知の、または疑われる自己免疫疾患のある被験者;
- -コルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態の被験者 治療の14日以内;
- -抗プログラム死受容体-1（PD-1）、抗プログラム死-1リガンド-1（PD-L1）、抗PD-L2、または抗によるステージIII（切除不能）またはステージIV黒色腫の以前の治療-細胞傷害性 T リンパ球関連抗原-4 (抗 CTLA-4) 抗体;
- -妊娠中（妊娠検査陽性）、授乳中、または出産の可能性があり、信頼できる避妊法を実践していない女性被験者;
- -重度または制御されていない全身性疾患、または治験責任医師の意見では、患者が研究に参加することを望ましくない、またはプロトコルの遵守を危うくする、または研究の結果を妨げるような併発状態の証拠;
- -制御されていない心血管または間質性肺疾患の病歴があり、網膜静脈閉塞症または中心性漿液性網膜症の証拠またはリスクがある患者（心血管または間質性肺疾患の病歴があり、網膜静脈閉塞症または中心性漿液性網膜症の証拠またはリスクがある患者（過去または現在）中心性漿液性網膜症 - CSR -、網膜の閉塞 - RVOo 網膜変性疾患) または眼症の証拠、ベースラインでの眼科的評価によれば、CSR / RVO の危険因子と見なすことができます (例えば、視神経乳頭のカッピング、視覚的視野欠損、眼圧 - (例: 中心 IOP - > 21 mmHg);
- -以前または同時の悪性腫瘍。 例外：適切に治療された基底細胞または扁平上皮皮膚がん。子宮頸部の上皮内癌、根治的に治療され、研究登録前の少なくとも3年間再発の証拠がない;または治癒的に治療された他の固形腫瘍、および研究登録前の少なくとも3年間の再発の証拠がない
- ギルバート症候群の病歴;
- ロジスティクスまたはその他の理由でセンター施設に定期的にアクセスできない;
- 不十分な協力、治療の不遵守、または信頼性の欠如の歴史;
- -治療開始前の30日以内の介入薬または医療機器研究への参加。
- -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎ウイルス表面抗原（HBV sAg）またはC型肝炎ウイルスリボ核酸（HCV抗体）の陽性検査は、急性または慢性感染を示します;
- -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）の陽性反応の既知の履歴。
- -治験薬投与前30日以内の生ワクチンの受領。
- -重度または生命を脅かす皮膚の有害事象または薬物への反応の病歴。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：アーム A: コンボ ターゲット/コンボ 免疫
PDまでのコンボターゲット（LGX818 450 mg p.o. od + MEK162 45 mg p.o. bid）;その後 Combo Immuno (ニボルマブ 1 mg/kg 溶液 IV とイピリムマブ 3 mg/kg 溶液 IV を 3 週間ごとに 4 回投与、その後ニボルマブ 3 mg/kg 溶液 IV を 2 週間ごと)
|
LGX818 450 mg p.o.奇数
他の名前：
MEK162 45mg 経口入札
他の名前：
ニボルマブ 1 mg/kg 溶液 IV とイピリムマブ 3 mg/kg 溶液 IV を 3 週間ごとに 4 回、その後ニボルマブ 3 mg/kg 溶液 IV を 2 週間ごとに併用
他の名前：
ニボルマブ 1 mg/kg 溶液 IV とイピリムマブ 3 mg/kg 溶液 IV を 3 週間ごとに 4 回、その後ニボルマブ 3 mg/kg 溶液 IV を 2 週間ごとに併用
他の名前：
|
|
実験的：アーム B: コモ免疫/コンボ ターゲット
併用免疫（ニボルマブ 1 mg/kg 溶液 IV とイピリムマブ 3 mg/kg 溶液 IV を 3 週間ごとに 4 回投与、その後ニボルマブ 3 mg/kg 溶液 IV を 2 週間ごと）;その後、コンボ ターゲット (LGX818 450 mg p.o. od + MEK162 45 mg p.o. 入札) を PD まで
|
LGX818 450 mg p.o.奇数
他の名前：
MEK162 45mg 経口入札
他の名前：
ニボルマブ 1 mg/kg 溶液 IV とイピリムマブ 3 mg/kg 溶液 IV を 3 週間ごとに 4 回、その後ニボルマブ 3 mg/kg 溶液 IV を 2 週間ごとに併用
他の名前：
ニボルマブ 1 mg/kg 溶液 IV とイピリムマブ 3 mg/kg 溶液 IV を 3 週間ごとに 4 回、その後ニボルマブ 3 mg/kg 溶液 IV を 2 週間ごとに併用
他の名前：
|
|
実験的：Cアーム：サンドイッチ
Combo Target (LGX818 450 mg p.o. od + MEK162 45 mg p.o.bid) を 8 週間、続いて Combo Immuno (ニボルマブ 1 mg/kg 溶液 IV とイピリムマブ 3 mg/kg 溶液 IV を 3 週間ごとに 4 回投与、その後ニボルマブ 3 mg/ kg 溶液 IV を 2 週間ごとに）PD まで。その後、コンボ ターゲット (LGX818 450 mg p.o. od + MEK162 45 mg p.o. 入札) を PD まで
|
LGX818 450 mg p.o.奇数
他の名前：
MEK162 45mg 経口入札
他の名前：
ニボルマブ 1 mg/kg 溶液 IV とイピリムマブ 3 mg/kg 溶液 IV を 3 週間ごとに 4 回、その後ニボルマブ 3 mg/kg 溶液 IV を 2 週間ごとに併用
他の名前：
ニボルマブ 1 mg/kg 溶液 IV とイピリムマブ 3 mg/kg 溶液 IV を 3 週間ごとに 4 回、その後ニボルマブ 3 mg/kg 溶液 IV を 2 週間ごとに併用
他の名前：
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
全生存
時間枠：登録された患者は、疾患の進行、許容できない毒性、同意の撤回、または死亡のいずれか早い方まで、最大 24 か月評価されるまで治験薬を受け取ります。
|
OS は、無作為化日から何らかの原因による死亡日までの時間として定義されます。
OS は、被験者が生存していることが判明した最後の日付で検閲されます。
OSデータは、被験者が治験薬を服用している間、および治験薬の中止後に対面または電話で3か月ごとに継続的に収集されます
|
登録された患者は、疾患の進行、許容できない毒性、同意の撤回、または死亡のいずれか早い方まで、最大 24 か月評価されるまで治験薬を受け取ります。
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
無増悪生存期間の合計
時間枠：ベースライン (1 日目)、2 番目の疾患の進行が記録されるまで 6 週間ごと (約 2 年)
|
PFS は、無作為化の日から、治験責任医師が決定した記録された最初の進行日、または何らかの原因による死亡のいずれか早い方までの時間として定義されます。 腫瘍反応は、RECIST基準（バージョン1.1）に従って治験責任医師によって評価されます。 |
ベースライン (1 日目)、2 番目の疾患の進行が記録されるまで 6 週間ごと (約 2 年)
|
|
2 年および 3 年で生存している患者の割合。
時間枠：時間枠: 24^ および 36^ 月
|
ウィルソンスコア間隔を使用して、2年および3年で生存している患者の割合が報告されます。
|
時間枠: 24^ および 36^ 月
|
|
最高の全体的な応答率 (BORR);
時間枠：期間: 最長 24 か月
|
これは、進行の証拠が得られる前に CR o o PR を有する ITT 集団患者のパーセンテージとして計算されます (RECIST によって定義されます)。
|
期間: 最長 24 か月
|
|
応答期間 (DoR);
時間枠：期間: 最長 24 か月
|
これは、進行の証拠が得られる前に CR o o PR を有する ITT 集団患者のパーセンテージとして計算されます (RECIST によって定義されます)。
|
期間: 最長 24 か月
|
|
治験薬（IMP）の毒性。
時間枠：期間: 最長 24 か月
|
安全性と忍容性は、すべての患者について収集されるAE、検査データ、ECGデータ、バイタルサイン、および体重に関して評価されます。
AE（MedDRAの優先用語およびCTCAEグレードの両方）、検査データ、ECGデータ、バイタルサイン、および体重は、患者ごとに個別にリストされ、受けた治療ごとに要約されます。
治療群ごとに心電図の変化を要約する。
|
期間: 最長 24 か月
|
|
生活の質と健康全般
時間枠：期間: 最長 24 か月
|
EQ-5D および QLQ-C30 合計スコアのベースラインからの変化は、記述統計手法によって要約されます。
|
期間: 最長 24 か月
|
|
3年PFS率
時間枠：期間: 最長 36 か月
|
3 年間の PFS レート。無作為化の日付から計算されます。
|
期間: 最長 36 か月
|
協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- スタディチェア：Paolo Ascierto, MD、Fondazione Melanoma Onlus
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2016年11月14日
一次修了 (実際)
2024年5月31日
研究の完了 (実際)
2024年5月31日
試験登録日
最初に提出
2015年12月9日
QC基準を満たした最初の提出物
2015年12月11日
最初の投稿 (推定)
2015年12月16日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2024年6月7日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2024年6月6日
最終確認日
2024年6月1日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。