Sequential Combo Immuno and Target Therapy (SECOMBIT) tanulmány (SECOMBIT)

Bevételi kritériumok:

1. Bármelyik nemhez tartozó, ≥ 18 éves betegek;
2. Szövettanilag igazolt III. (nem reszekálható) vagy IV. stádiumú melanoma BRAF V600 mutációval. A nyálkahártya melanómában szenvedő betegek (de nem a szemmelanómás betegek) jogosultak a vizsgálatban való részvételre;
3. Áttétes betegségben szenvedő betegeknél nem kezelték. Korábbi adjuváns kezelés, beleértve a CTLA-4, anti PD-1/PDL-1 ellenőrzőpont-inhibitorokat is megengedett, kivéve a IV. szakaszt (ha a randomizálás előtt legalább 6 héttel befejeződött, és minden kapcsolódó nemkívánatos esemény vagy visszatért a kiindulási értékre, vagy stabilizálódott ). A BRAF-gátló kezelés adjuváns környezetben nem megengedett.
4. Számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) mérhető betegség a RECIST 1.1 kritériumok szerint;
5. BRAF V600E vagy V600K mutáció jelenléte a tumorszövetben a felvétel előtt;
6. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza (PS) 0 vagy 1;
7. A nem reszekálható vagy metasztatikus betegség helyéről származó daganatszövetet biztosítani kell a biomarker elemzésekhez. Az archív minta a szűrési látogatáson kötelező; azonban kívánatos lenne egy új mintagyűjtemény;
8. A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív terhességi teszteredménynek kell lenniük a kiinduláskor, és két rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a vizsgálat teljes időtartama alatt, plusz 23 hétig (azaz 30 nap plusz a nivolumab öt felezési idejéhez szükséges idő) az utolsó után. nivolumab és ipilimumab dózisa, valamint 30 nappal a binimetinib és az encorafenib utolsó adagja után női alanyok esetében. A Combo-Immuno kezelés alatt 6 hetente és a Combo-Target kezelés alatt 4 hetente, valamint a szisztémás expozíció végén további terhességi tesztet kell végezni;
9. A fogamzóképes nőkkel szexuálisan aktív férfiaknak megbízható fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a vizsgálat teljes időtartama alatt plusz 31 hétig (pl. 80 nap plusz a nivolumab öt felezési idejéhez szükséges idő) az utolsó adag nivolumab és ipilimumab, valamint 90 nap a binimetinib és encorafenib utolsó adagja után;
10. Megfelelő csontvelő-hematológiai funkció: abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ÉS thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L ÉS hemoglobin ≥ 9 g/dL;
11. Megfelelő májműködés: összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) ÉS aszpartát-aminotranszferáz (AST)/alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5-szerese a normálérték felső határának (májáttétek esetén <5-szörös ULN);
12. Megfelelő veseműködés: szérum kreatinin ≤ 1,5 mg/dL VAGY kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc férfiaknál és ≥ 50 ml/perc nőknél (Cockroft-Gault képlet alapján számítva);
13. A szérum kalciumszintje, a nemzetközi normalizált arány (INR) és a részleges tromboplasztin idő a normál határokon belül volt;
14. A várható élettartam legalább 3 hónap;
15. Képes megérteni a vizsgálattal kapcsolatos beteginformációkat és írásos beleegyezést adni a vizsgálatban való részvételhez.
16. Megfelelő elektrolitszint az alaphelyzetben, a szérum kálium- és magnéziumszintjeként definiálva az intézményi normál határokon belül (Megjegyzés: a megfelelő elektrolit elérése érdekében helyettesítő kezelés megengedett).

17. Megfelelő szívműködés:

    • a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50% többkapuális felvétel (MUGA) vizsgálattal vagy echokardiogrammal meghatározva,
    • QTc intervallum ≤ 480 ms (lehetőleg a három ismételt EKG átlaga)

Kizárási kritériumok:

1. Aktív agyi metasztázisok. Az agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok alkalmasak arra, hogy kezeljék őket, és a kezelés befejezése után legalább 4 hétig és a vizsgálati gyógyszer első adagja beadása előtt 28 napon belül nincs mágneses rezonancia képalkotás (MRI) bizonyíték a progresszióra. Szintén nem kell előírni a szisztémás kortikoszteroidok immunszuppresszív dózisait (>10 mg/nap prednizon egyenérték) legalább 2 hétig a vizsgálati gyógyszer beadása előtt;
2. Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségben szenvedő alanyok;
3. Olyan betegek, akiknél a kezelést követő 14 napon belül szisztémás kezelést igényelnek kortikoszteroidok (>10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszer;
4. stádiumú (nem reszekálható) vagy IV. stádiumú melanoma előzetes kezelése programozott halál receptor-1 (PD-1), programozott halál-1 ligand-1 (PD-L1), anti-PD-L2 vagy anti-programozott halál receptorral -citotoxikus T-limfocitákkal asszociált antigén-4 (anti-CTLA-4) antitest;
5. Nők, akik terhesek (pozitív terhességi teszt), szoptatnak, vagy akik fogamzóképes korban vannak, és nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátlási módszert;
6. Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegség vagy bármely olyan egyidejű állapot bizonyítéka, amely a vizsgáló véleménye szerint nem kívánatos a beteg számára a vizsgálatban való részvételt, vagy amely veszélyeztetné a protokollnak való megfelelést, vagy befolyásolná a vizsgálat eredményeit;
7. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében kontrollálatlan szív- és érrendszeri vagy intersticiális tüdőbetegség szerepel, és a retina véna elzáródása vagy centrális savós retinopátia bizonyítéka vagy kockázata (olyan betegek, akiknek a kórelőzményében kardiovaszkuláris vagy intersticiális tüdőbetegség szerepel, és a retina véna elzáródása vagy centrális savós retinopátia bizonyítéka vagy kockázata (volt vagy jelen) retinopátia bizonyítéka centrális savós retinopátia - CSR -, retina elzáródása - RVOo retina degeneratív betegség) vagy oftalmopathia, amely a kiindulási szemészeti értékelés szerint a CSR / RVO kockázati tényezőjének tekinthető (pl. látólemez köpölyözése, vizuális térhiba, intraokuláris nyomás - (pl.: centrális IOP - > 21 Hgmm);
8. Korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganat. Kivételek: megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrák; in situ méhnyakkarcinóma, amelyet kúraszerűen kezeltek és a kiújulás bizonyítéka nélkül legalább 3 évig a vizsgálatba való belépés előtt; vagy más szolid tumor, amelyet kuratív módon kezeltek, és a vizsgálatba való belépést megelőzően legalább 3 évig nem mutatkozott kiújulás
9. Gilbert-szindróma története;
10. Logisztikai vagy egyéb okok miatt képtelenség rendszeresen hozzáférni a központ létesítményeihez;
11. Gyenge együttműködés, az orvosi kezelés be nem tartása vagy megbízhatatlanság a múltban;
12. Részvétel bármely intervenciós gyógyszer vagy orvostechnikai eszköz vizsgálatában a kezelés megkezdése előtt 30 napon belül.
13. A humán immunhiány vírus (HIV), a hepatitis B vírus felületi antigénje (HBV sAg) vagy a hepatitis C vírus ribonukleinsav (HCV antitest) pozitív tesztje akut vagy krónikus fertőzésre utal;
14. Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív a teszt humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS).
15. Élő vakcina átvétele a vizsgált gyógyszer beadását megelőző 30 napon belül.
16. Súlyos vagy életveszélyes bőrreakciók vagy gyógyszerekre adott reakciók anamnézisében.