Sekventiell kombinerad immuno- och målterapistudie (SECOMBIT). (SECOMBIT)

Inklusionskriterier:

1. Patienter av båda könen i åldern ≥ 18 år;
2. Histologiskt bekräftat stadium III (ooperbart) eller stadium IV melanom med BRAF V600-mutationen. Patienter med mukosalt melanom (men inte de med okulärt melanom) är berättigade till studiedeltagande;
3. Behandlingsnaiv för patienter med metastaserande sjukdom. Tidigare adjuvansbehandling, inklusive checkpoint-hämmare anti CTLA-4, anti PD-1/PDL-1 är tillåten, med undantag för steg IV (om den är avslutad minst 6 veckor före randomiseringen och alla relaterade biverkningar har antingen återgått till baslinjen eller stabiliserats ). BRAF-hämmarebehandling i adjuvant miljö är inte tillåten.
4. Mätbar sjukdom med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) enligt RECIST 1.1 kriterier;
5. Närvaro av BRAF V600E eller V600K mutation i tumörvävnad före inskrivning;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0 eller 1;
7. Tumörvävnad från ett inoperbart eller metastaserande sjukdomsställe måste tillhandahållas för biomarköranalyser. Ett arkivprov är obligatoriskt vid screeningbesöket; dock vore en ny provsamling att föredra;
8. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstestresultat vid baslinjen och måste utöva två mycket effektiva preventivmetoder under den totala studietiden plus 23 veckor (dvs. 30 dagar plus den tid som krävs för att nivolumab ska genomgå fem halveringstider) efter den sista dos nivolumab och ipilimumab och 30 dagar efter den sista dosen av binimetinib och encorafenib för kvinnliga försökspersoner. Ytterligare graviditetstest måste utföras var 6:e ​​vecka under behandlingen Combo-Immuno och var 4:e vecka under behandlingen Combo-Target, såväl som i slutet av den systemiska exponeringen;
9. Män som är sexuellt aktiva med kvinnor i fertil ålder måste utöva en pålitlig preventivmetod under hela studietiden plus 31 veckor (dvs. 80 dagar plus den tid som krävs för att nivolumab ska genomgå fem halveringstider) efter den sista dosen av nivolumab och ipilimumab och 90 dagar efter den sista dosen av binimetinib och encorafenib;
10. Adekvat benmärgshematologisk funktion: absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5 x 109/L OCH trombocytantal ≥ 100 x 109/L OCH hemoglobin ≥ 9 g/dL;
11. Adekvat leverfunktion: total bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) OCH aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 X ULN (< 5 x ULN om levermetastaser);
12. Adekvat njurfunktion: serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL ELLER kreatininclearance ≥ 60 mL/min hos män och ≥ 50 mL/min hos kvinnor (beräknat enligt Cockroft-Gaults formel);
13. Serumkalciumnivåer, internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid låg inom normala gränser;
14. förväntad livslängd på minst 3 månader;
15. Förmåga att förstå studierelaterad patientinformation och tillhandahållande av skriftligt informerat samtycke för deltagande i studien.
16. Tillräckliga elektrolyter vid baslinjen, definierade som serumkalium- och magnesiumnivåer inom institutionella normala gränser (Obs: ersättningsbehandling för att uppnå adekvata elektrolyter kommer att tillåtas).

17. Tillräcklig hjärtfunktion:

    • vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bestämt genom en multigated --acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram,
    • QTc-intervall ≤ 480 ms (helst medelvärdet från tredubbla EKG)

Exklusions kriterier:

1. Aktiva hjärnmetastaser. Försökspersoner med hjärnmetastaser är berättigade om dessa har behandlats och det inte finns några tecken på magnetisk resonanstomografi (MRT) för progression under minst 4 veckor efter avslutad behandling och inom 28 dagar före första dosen av studieläkemedlet. Det får inte heller finnas något krav på immunsuppressiva doser av systemiska kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalenter) under minst 2 veckor före administrering av studieläkemedlet;
2. Försökspersoner med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom;
3. Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter behandling;
4. Tidigare behandling för melanom i stadium III (ej opererbart) eller stadium IV med en anti-Programmed Death-receptor-1 (PD-1), anti-Programmed Death-1 ligand-1 (PD-L1), anti-PD-L2 eller anti -cytotoxisk T-lymfocytassocierad antigen-4 (anti-CTLA-4) antikropp;
5. Kvinnliga försökspersoner som är gravida (positivt graviditetstest), ammar eller som är i fertil ålder och inte använder en tillförlitlig preventivmetod;
6. Bevis på allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom eller något samtidigt tillstånd som enligt utredarens åsikt gör det oönskat för patienten att delta i studien, eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet eller skulle störa studiens resultat;
7. Patienter med en historia av okontrollerad kardiovaskulär eller interstitiell lungsjukdom och tecken på eller risk för retinal venocklusion eller central serös retinopati (patienter med en historia av kardiovaskulär eller interstitiell lungsjukdom och tecken på eller risk för retinal venocklusion eller central serös retinopati (tidigare eller nuvarande) tecken på retinofati central serös retinopati - CSR -, ocklusion av retinal - RVOo retinal degenerativ sjukdom) eller oftalmopati, som enligt den oftalmologiska utvärderingen vid baslinjen kan betraktas som en riskfaktor för CSR / RVO (t.ex. koppning av den optiska disken, syn fältdefekt, intraokulärt tryck - (t.ex.: central IOP - > 21 mmHg);
8. Tidigare eller samtidig malignitet. Undantag: adekvat behandlad hudcancer för basalceller eller skivepitelceller; in situ karcinom i livmoderhalsen, behandlad kurativt och utan tecken på återfall i minst 3 år före studiestart; eller annan solid tumör behandlad kurativt och utan tecken på återfall i minst 3 år före studiestart
9. Historik av Gilberts syndrom;
10. Oförmåga att regelbundet komma åt centerfaciliteter av logistiska eller andra skäl;
11. Historik om dåligt samarbete, bristande efterlevnad av medicinsk behandling eller opålitlighet;
12. Deltagande i någon interventionell studie av läkemedel eller medicintekniska produkter inom 30 dagar före behandlingsstart.
13. Positivt test för humant immunbristvirus (HIV), hepatit B virus ytantigen (HBV sAg) eller hepatit C virus ribonukleinsyra (HCV antikropp) som indikerar akut eller kronisk infektion;
14. Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
15. Mottagande av levande vaccin inom 30 dagar före administrering av studieläkemedlet.
16. Historik med allvarliga eller livshotande hudbiverkningar eller reaktioner på läkemedel.