序贯组合免疫和靶向治疗 (SECOMBIT) 研究 (SECOMBIT)
2024年6月6日 更新者：Fondazione Melanoma Onlus
一项三臂前瞻性随机 II 期研究，以评估联合免疫疗法（易普利姆玛/纳武单抗）和联合靶向疗法（LGX818/MEK162）在转移性黑色素瘤和 BRAF 突变患者中的最佳序贯方法
评估转移性黑色素瘤和 BRAF V600 突变患者联合靶向药物（LGX818 加 MEK162）和免疫调节抗体联合（易普利姆玛加纳武单抗）的最佳测序方法。
研究概览
详细说明
与单独使用 BRAF 抑制剂治疗相比，BRAF（B-raf 鼠肉瘤病毒癌基因同系物 B1）抑制剂加丝裂原活化蛋白激酶 (MEK) 抑制剂的组合似乎对 V600 BRAF 突变的晚期黑色素瘤患者更有效。 事实上，一项 I-II 期研究表明，联合治疗组（达拉非尼加曲美替尼）的总体缓解率 (ORR) 和无进展生存期 (PFS) 优于单药治疗 (达拉非尼)：76% 和 9.4 个月分别为 54% 和 5.8 个月。 另一项采用类似组合（vemurafenib 加 cobimetinib）的 I 期研究显示，未接受过 vemurafenib 治疗的患者的 ORR 为 85%。
最近，报道了一项关于 ipilimumab 加 nivolumab 组合的 I 期研究结果。 在这项研究中，按照选定的时间表（ipilimumab 3 mg/kg 和 nivolumab 1 mg/kg），53% 的患者有客观反应，所有患者的肿瘤减少了 80% 或更多。 尽管需要更长时间的随访，但反应是持久的。
最近的一项 I 期研究表明，易普利姆玛加威罗菲尼的组合具有很高的肝毒性。 这使得这两种不同药物的组合变得困难。 此外，还观察到 BRAF 抑制剂/易普利姆玛顺序治疗与单一药物治疗相比具有更好的疗效；出于这个原因，还建议在 BRAF V600 突变黑色素瘤人群中开始免疫治疗作为首选，以增加可以从测序中受益的患者百分比，同时考虑到 BRAF 后疾病快速进展的可能性抑制剂治疗。
考虑到这些因素，似乎不可能考虑将所有四种化合物（靶标药物和免疫调节单克隆抗体）结合起来。 高毒性率的风险是现实的，并且会使这种方法不适用。
用这些不同的组合进行测序似乎更可行。 然而，在这种情况下，从最佳组合开始也是很重要的，以便为患者提供提高总体生存率的最佳机会。
这项前瞻性随机 II 期研究的目的是评估这两种不同组合的顺序，并评估哪种方法最好。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
251
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Wien、奥地利、1090
- Medical University of Vienna
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AT
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Salzburg、AT、奥地利、5020
- Paracelsus Medical University
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St. Pölten、AT、奥地利、3100
- Karl Landsteiner University of Health Sciencies - University Clinic
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AU
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Graz、AU、奥地利、A-803
- Medical University of Graz
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Athens、希腊、11527
- University of Athens
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Tuebingen、德国、72074
- University of Tuebingen
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Bari、意大利、70124
- National Institute of Cancer
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Bari、意大利、70124
- Università degli studi di Bari Aldo Moro
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Bergamo、意大利、24127
- Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII
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Genova、意大利、16132
- IRCCS San Martino - IST
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Milano、意大利、20133
- Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Nazionale dei Tumori
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Milano、意大利
- IEO - Istituto Europeo di Oncologia - IRCCS
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Naples、意大利、80131
- Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori "Fondazione Giovanni Pascale"
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Naples、意大利
- Azienda Ospedaliero Universitaria Federico II
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Padova、意大利、35128
- Istituto Oncologico Veneto
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Roma、意大利、00144
- Istituto Nazionale Tumori Regina Elena
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Roma、意大利、00167
- Istituto Dermopatico Dell'Immacolata - IDI - IRCCS
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San Giovanni Rotondo、意大利
- IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza
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Torino、意大利、10126
- Azienda Ospedaliera Universitaria - Città della Salute e della Scienza di Torino
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Udine、意大利
- Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Udine
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Forlì-Cesena
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Meldola、Forlì-Cesena、意大利、47014
- IRCCS - Istituto Scientifico Romagnolo per la Cura e lo Studio dei Tumori (I.R.S.T) S.r.l.
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Paris、法国、75010
- Hôpitaux Universitaires Saint-Louis
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PL
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Warsaw、PL、波兰、02781
- Maria Sklodowska-Curie Institute - Oncology Center
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Stockholm、瑞典、S-171
- Karolinska University Hospital
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Zurich、瑞士、CH809
- University Hospital Zurich
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London、英国、SW36J
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust
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Manchester、英国、M204B
- The Christie NHS Foundation Trust
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Barcelona、西班牙、08036
- Hospital Clinic Barcelona
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Pamplona、西班牙、28027
- Clinica Universidad de Navarra
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SP
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Barcelona、SP、西班牙、08028
- Hospital Universitario Quirón Dexeus
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
14年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- ≥ 18 岁的男女患者；
- 经组织学证实的具有 BRAF V600 突变的 III 期（不可切除）或 IV 期黑色素瘤。 粘膜黑色素瘤患者（但眼部黑色素瘤患者除外）有资格参与研究；
- 转移性疾病患者的初始治疗。 先前的辅助治疗，包括检查点抑制剂抗 CTLA-4、抗 PD-1/PDL-1 是允许的，IV 期除外（如果在随机化前至少 6 周完成，并且所有相关不良事件已恢复到基线或稳定). BRAF 抑制剂辅助治疗是不允许的。
- 根据 RECIST 1.1 标准，通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 可测量的疾病；
- 入组前肿瘤组织中存在 BRAF V600E 或 V600K 突变；
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0 或 1；
- 必须提供来自不可切除或转移的疾病部位的肿瘤组织用于生物标志物分析。 筛选访问时必须提供存档样本；然而，新的样本收集会更好；
- 有生育能力的女性受试者在基线时的妊娠试验结果必须为阴性，并且必须在整个研究持续时间加上最后一次研究后的 23 周（即 30 天加上 nivolumab 经历五个半衰期所需的时间）内采用两种高效的避孕方法nivolumab 和 ipilimumab 的剂量以及女性受试者最后一次服用 binimetinib 和 encorafenib 后 30 天。 在 Combo-Immuno 治疗期间必须每 6 周进行一次额外的妊娠检测，在 Combo-Target 治疗期间每 4 周进行一次，以及在全身暴露结束时进行；
- 与有生育能力的女性发生性关系的男性必须在整个研究持续时间加上 31 周（即 纳武单抗和易普利姆玛最后一次给药后 80 天加上纳武单抗经历五个半衰期所需的时间）和最后一次比尼美替尼和 encorafenib 给药后 90 天；
- 足够的骨髓血液学功能：中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L AND 血小板计数 ≥ 100 x 109/L AND 血红蛋白 ≥ 9 g/dL；
- 足够的肝功能：总胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) 和天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 X ULN（如果肝转移 < 5 x ULN）；
- 足够的肾功能：男性血清肌酐≤1.5 mg/dL或肌酐清除率≥60 mL/min，女性≥50 mL/min（根据Cockroft-Gault公式计算）；
- 血清钙水平、国际标准化比值（INR）和部分凝血活酶时间均在正常范围内；
- 至少3个月的预期寿命；
- 能够理解与研究相关的患者信息并提供参与研究的书面知情同意书。
- 基线时充足的电解质，定义为机构正常范围内的血清钾和镁水平（注意：将允许进行替代治疗以达到充足的电解质）。
足够的心脏功能：
- 左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%，由多门控采集 (MUGA) 扫描或超声心动图确定，
- QTc 间期 ≤ 480 毫秒（最好是一式三份心电图的平均值）
排除标准：
- 活动性脑转移。 患有脑转移的受试者如果接受过治疗并且在治疗完成后至少 4 周内和研究药物首次给药前 28 天内没有进展的磁共振成像 (MRI) 证据，则符合条件。 在研究药物给药前至少 2 周内，也必须不需要免疫抑制剂量的全身性皮质类固醇（> 10 毫克/天泼尼松当量）；
- 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者；
- 患有需要在治疗后 14 天内使用皮质类固醇（>10 毫克每日强的松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者；
- 先前使用抗程序性死亡受体 1 (PD-1)、抗程序性死亡 1 配体 1 (PD-L1)、抗 PD-L2 或抗-细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（抗 CTLA-4）抗体；
- 怀孕（妊娠试验阳性）、哺乳期或有生育能力但未采取可靠节育方法的女性受试者；
- 严重或不受控制的全身性疾病或任何并发情况的证据，研究者认为这些情况使患者不希望参加研究，或会危及对方案的依从性，或会干扰研究结果；
- 有不受控制的心血管或间质性肺病病史和视网膜静脉阻塞或中心性浆液性视网膜病变的证据或风险的患者中心性浆液性视网膜病变 - CSR - 视网膜闭塞 - RVOo 视网膜退行性疾病）或眼病的证据，根据基线时的眼科评估，可将其视为 CSR / RVO 的危险因素（例如，视盘杯状，视觉视野缺损，眼内压 - （例如：中央 IOP - > 21 mmHg）;
- 既往或并发恶性肿瘤。 例外：充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌；宫颈原位癌，在进入研究前至少 3 年已治愈且无复发证据；或其他实体瘤进行了治愈性治疗，并且在进入研究前至少 3 年没有复发的证据
- 吉尔伯特综合征的历史；
- 由于后勤或其他原因无法定期访问中心设施；
- 合作不佳、不依从医疗或不可靠的历史；
- 在治疗开始前 30 天内参加任何介入药物或医疗器械研究。
- 人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒表面抗原（HBV sAg）或丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV抗体）检测呈阳性，提示急性或慢性感染；
- 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)。
- 在研究药物给药前 30 天内收到活疫苗。
- 严重或危及生命的皮肤不良事件或药物反应史。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：A 组：组合目标/组合免疫
组合目标（LGX818 450 mg p.o. od + MEK162 45 mg p.o. bid）直至 PD；然后组合免疫（nivolumab 1 mg/kg 溶液 IV 与 ipilimumab 3 mg/kg 溶液 IV 组合，每 3 周一次，共 4 剂，然后 nivolumab 3 mg/kg 溶液 IV，每 2 周一次）直到 PD
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LGX818 450 毫克口服外径
其他名称：
MEK162 45 毫克口服出价
其他名称：
Nivolumab 1 mg/kg 溶液 IV 联合 ipilimumab 3 mg/kg 溶液 IV 每 3 周一次，共 4 剂，然后 nivolumab 3 mg/kg 溶液 IV 每 2 周一次
其他名称：
Nivolumab 1 mg/kg 溶液 IV 联合 ipilimumab 3 mg/kg 溶液 IV 每 3 周一次，共 4 剂，然后 nivolumab 3 mg/kg 溶液 IV 每 2 周一次
其他名称：
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实验性的：B 组：Como 免疫/组合目标
Combo Immuno（纳武单抗 1 mg/kg 溶液 IV 与 ipilimumab 3 mg/kg 溶液 IV 每 3 周一次，共 4 剂，然后纳武单抗 3 mg/kg 溶液 IV，每 2 周一次）直至 PD；然后组合目标（LGX818 450 mg p.o. od + MEK162 45 mg p.o. bid）直到 PD
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LGX818 450 毫克口服外径
其他名称：
MEK162 45 毫克口服出价
其他名称：
Nivolumab 1 mg/kg 溶液 IV 联合 ipilimumab 3 mg/kg 溶液 IV 每 3 周一次，共 4 剂，然后 nivolumab 3 mg/kg 溶液 IV 每 2 周一次
其他名称：
Nivolumab 1 mg/kg 溶液 IV 联合 ipilimumab 3 mg/kg 溶液 IV 每 3 周一次，共 4 剂，然后 nivolumab 3 mg/kg 溶液 IV 每 2 周一次
其他名称：
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实验性的：C 臂：三明治
Combo Target（LGX818 450 mg p.o. od + MEK162 45 mg p.o. bid）持续 8 周，然后是 Combo Immuno（nivolumab 1 mg/kg 溶液 IV 联合 ipilimumab 3 mg/kg 溶液 IV，每 3 周一次，共 4 剂，然后 nivolumab 3 mg/kg kg 溶液 IV 每 2 周一次）直到 PD；然后组合目标（LGX818 450 mg p.o. od + MEK162 45 mg p.o. bid）直到 PD
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LGX818 450 毫克口服外径
其他名称：
MEK162 45 毫克口服出价
其他名称：
Nivolumab 1 mg/kg 溶液 IV 联合 ipilimumab 3 mg/kg 溶液 IV 每 3 周一次，共 4 剂，然后 nivolumab 3 mg/kg 溶液 IV 每 2 周一次
其他名称：
Nivolumab 1 mg/kg 溶液 IV 联合 ipilimumab 3 mg/kg 溶液 IV 每 3 周一次，共 4 剂，然后 nivolumab 3 mg/kg 溶液 IV 每 2 周一次
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总生存期
大体时间：入组患者将接受研究药物治疗，直至疾病进展、无法接受的毒性、撤回同意或死亡（以先到者为准），直至 24 个月
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OS 定义为随机化日期与因任何原因死亡日期之间的时间。
操作系统将在已知对象还活着的最后一天进行审查。
OS 数据将在受试者服用研究药物期间持续收集，并在停止研究药物治疗后通过面对面或电话联系每 3 个月收集一次
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入组患者将接受研究药物治疗，直至疾病进展、无法接受的毒性、撤回同意或死亡（以先到者为准），直至 24 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总无进展生存期
大体时间：基线（第 1 天），每 6 周一次，直到记录到第二次疾病进展（大约 2 年左右）
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PFS 定义为随机化日期与记录的进展的第一个日期之间的时间，由研究者确定，或因任何原因死亡，以先发生者为准。 肿瘤反应将由研究者根据 RECIST 标准（1.1 版）进行评估 |
基线（第 1 天），每 6 周一次，直到记录到第二次疾病进展（大约 2 年左右）
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2 年和 3 年存活的患者百分比；
大体时间：时间范围：在 24^ 和 36^ 月
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将使用 Wilson 评分间隔报告 2 年和 3 年存活的患者百分比。
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时间范围：在 24^ 和 36^ 月
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最佳总体缓解率 (BORR)；
大体时间：时限：最长 24 个月
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它将计算为在任何进展证据（由 RECIST 定义）之前具有 CR o o PR 的 ITT 人群患者的百分比。
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时限：最长 24 个月
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响应持续时间 (DoR)；
大体时间：时限：最长 24 个月
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它将计算为在任何进展证据（由 RECIST 定义）之前具有 CR o o PR 的 ITT 人群患者的百分比。
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时限：最长 24 个月
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研究药物 (IMP) 的毒性。
大体时间：时限：最长 24 个月
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安全性和耐受性将根据 OD AE、实验室数据、心电图数据、生命体征和体重进行评估，这些数据将为所有患者收集。
AE（包括 MedDRA 首选术语和 CTCAE 等级）、实验室数据、ECG 数据、生命体征和体重将按患者单独列出，并按接受的治疗进行总结。
将总结每个治疗组的 ECG 变化。
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时限：最长 24 个月
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生活质量和总体健康
大体时间：时限：最长 24 个月
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EQ-5D 和 QLQ-C30 总分相对于基线的变化将通过描述性统计方法进行总结。
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时限：最长 24 个月
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3 年 PFS 率
大体时间：时限：最长 36 个月
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3 年 PFS 率；从随机化日期计算；
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时限：最长 36 个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 学习椅：Paolo Ascierto, MD、Fondazione Melanoma Onlus
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2016年11月14日
初级完成 (实际的)
2024年5月31日
研究完成 (实际的)
2024年5月31日
研究注册日期
首次提交
2015年12月9日
首先提交符合 QC 标准的
2015年12月11日
首次发布 (估计的)
2015年12月16日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年6月7日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年6月6日
最后验证
2024年6月1日
更多信息
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