Sequential Combo Immuno and Target Therapy (SECOMBIT) -tutkimus (SECOMBIT)

Sisällyttämiskriteerit:

1. ≥ 18-vuotiaat potilaat kumpaankin sukupuoleen;
2. Histologisesti vahvistettu vaiheen III (leikkauskelvoton) tai vaiheen IV melanooma, jossa on BRAF V600 -mutaatio. Potilaat, joilla on limakalvon melanooma (mutta eivät silmämelanoomaa sairastavat) voivat osallistua tutkimukseen;
3. Aiemmin hoitamaton metastasoituneiden sairauksien potilaille. Aiempi adjuvanttihoito, mukaan lukien tarkistuspisteen estäjät anti CTLA-4, anti PD-1/PDL-1, on sallittu paitsi vaihe IV (jos se on suoritettu vähintään 6 viikkoa ennen satunnaistamista ja kaikki siihen liittyvät haittatapahtumat ovat joko palanneet lähtötasolle tai stabiloituneet ). BRAF-inhibiittorihoito adjuvanttiasetuksissa ei ole sallittua.
4. Mitattavissa oleva sairaus tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) RECIST 1.1 -kriteerien mukaan;
5. BRAF V600E- tai V600K-mutaation esiintyminen kasvainkudoksessa ennen rekisteröintiä;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0 tai 1;
7. Biomarkkerianalyysejä varten on toimitettava kasvainkudosta, joka on peräisin ei-leikkausalueelta tai etäpesäkkeestä. Arkistonäyte on pakollinen seulontakäynnillä; uusi näytekokoelma olisi kuitenkin parempi;
8. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustestin tulos lähtötilanteessa, ja heidän on harjoitettava kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen kokonaiskeston ajan plus 23 viikon ajan (eli 30 päivää plus aika, joka vaaditaan nivolumabin viiden puoliintumisajan saavuttamiseen) viimeisen raskausajan jälkeen. nivolumabi- ja ipilimumabiannosta ja 30 päivää viimeisen binimetinibi- ja enkorafenibi-annoksen jälkeen naishenkilöillä. Ylimääräiset raskaustestit on tehtävä 6 viikon välein Combo-Immuno-hoidon aikana ja 4 viikon välein Combo-Target-hoidon aikana sekä systeemisen altistuksen lopussa;
9. Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa, on käytettävä luotettavaa ehkäisymenetelmää koko tutkimuksen ajan plus 31 viikkoa (ts. 80 päivää plus aika, joka tarvitaan nivolumabin viiden puoliintumisajan saavuttamiseen) viimeisen nivolumabi- ja ipilimumabiannoksen jälkeen ja 90 päivää viimeisen binimetinibi- ja enkorafenibiannoksen jälkeen;
10. Riittävä luuytimen hematologinen toiminta: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l JA verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l JA hemoglobiini ≥ 9 g/dl;
11. Riittävä maksan toiminta: kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) JA aspartaattiaminotransferaasi (AST)/alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN (< 5 x ULN, jos maksametastaaseja);
12. Riittävä munuaisten toiminta: seerumin kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl TAI kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min miehillä ja ≥ 50 ml/min naisilla (laskettu Cockroft-Gault-kaavan mukaan);
13. Seerumin kalsiumtasot, kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika olivat normaaleissa rajoissa;
14. elinajanodote vähintään 3 kuukautta;
15. Kyky ymmärtää tutkimukseen liittyviä potilastietoja ja kirjallisen tietoisen suostumuksen antaminen tutkimukseen osallistumiselle.
16. Riittävät elektrolyytit lähtötilanteessa, joka määritellään seerumin kalium- ja magnesiumpitoisuuksiksi laitoksen normaaleissa rajoissa (Huomautus: korvaushoito riittävien elektrolyyttien saavuttamiseksi on sallittu).

17. Riittävä sydämen toiminta:

    • vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % määritettynä moniportaisella hankinnalla (MUGA) tai kaikukardiogrammilla,
    • QTc-aika ≤ 480 ms (mieluiten kolmen EKG:n keskiarvo)

Poissulkemiskriteerit:

1. Aktiiviset aivometastaasit. Koehenkilöt, joilla on aivoetäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos niitä on hoidettu eikä magneettikuvauksella (MRI) ole näyttöä etenemisestä vähintään 4 viikkoon hoidon päättymisen jälkeen ja 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta. Systeemisten kortikosteroidien immunosuppressiivisia annoksia (> 10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia) ei myöskään saa vaatia vähintään 2 viikon ajan ennen tutkimuslääkkeen antamista;
2. Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus;
3. Potilaat, joiden tila vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa hoidosta;
4. Aiempi vaiheen III (leikkauskelvoton) tai vaiheen IV melanooman hoito anti-ohjelmoidun kuoleman reseptorilla 1 (PD-1), anti-ohjelmoidun kuoleman 1:n ligandilla 1 (PD-L1), anti-PD-L2:lla tai anti- - sytotoksinen T-lymfosyyttiin liittyvä antigeeni-4 (anti-CTLA-4) -vasta-aine;
5. Naispuoliset koehenkilöt, jotka ovat raskaana (positiivinen raskaustesti), imettävät tai ovat hedelmällisessä iässä ja jotka eivät käytä luotettavaa ehkäisymenetelmää;
6. Todisteet vakavasta tai hallitsemattomasta systeemisestä sairaudesta tai muusta samanaikaisesta tilasta, joka tutkijan mielestä tekee potilaan osallistumisen tutkimukseen epätoivottavaksi tai joka vaarantaisi tutkimussuunnitelman noudattamisen tai häiritsisi tutkimuksen tuloksia;
7. Potilaat, joilla on ollut hallitsematon kardiovaskulaarinen tai interstitiaalinen keuhkosairaus ja joilla on näyttöä tai riskiä verkkokalvon laskimoiden tukkeutumisesta tai sentraalisesta seroosisesta retinopatiasta (potilaat, joilla on ollut kardiovaskulaarinen tai interstitiaalinen keuhkosairaus ja verkkokalvon laskimotukoksen tai sentraalisen seroosisen retinopatian näyttöä tai riskiä (entinen tai nykyinen) näyttöä retinopatiasta, sentraalisesta seroosista retinopatiasta - CSR -, verkkokalvon tukkeutumisesta - RVOo verkkokalvon rappeuttava sairaus) tai oftalmopatia, jota lähtötilanteen oftalmologisen arvioinnin mukaan voidaan pitää CSR:n / RVO:n riskitekijänä (esim. näkölevyn kuppautuminen, visuaalinen kenttävika, silmänsisäinen paine - (esim.: Keski-IOP - > 21 mmHg);
8. Aiempi tai samanaikainen pahanlaatuisuus. Poikkeukset: riittävästi hoidettu tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä; in situ kohdunkaulan karsinooma, jota on hoidettu parantavasti ja ilman merkkejä uusiutumisesta vähintään 3 vuoden ajan ennen tutkimukseen tuloa; tai muu kiinteä kasvain, jota on hoidettu parantavasti ja ilman todisteita uusiutumisesta vähintään 3 vuoden ajan ennen tutkimukseen tuloa
9. Gilbertin oireyhtymän historia;
10. Kyvyttömyys käyttää säännöllisesti keskuksen tiloja logistisista tai muista syistä;
11. Huono yhteistyö, lääketieteellisen hoidon noudattamatta jättäminen tai epäluotettavuus;
12. Osallistuminen interventiolääkkeiden tai lääkinnällisten laitteiden tutkimukseen 30 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista.
13. Positiivinen testi ihmisen immuunikatovirukselle (HIV), hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenille (HBV sAg) tai hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapolle (HCV-vasta-aine), mikä viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon;
14. Tunnettu positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta.
15. Elävän rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista.
16. Aiemmat vakavat tai hengenvaaralliset ihohaittatapahtumat tai -reaktiot lääkkeisiin.