순차적 콤보 면역 및 표적 요법(SECOMBIT) 연구 (SECOMBIT)

포함 기준:

1. 18세 이상의 남녀 환자;
2. 조직학적으로 확인된 III기(절제불가) 또는 BRAF V600 돌연변이가 있는 IV기 흑색종. 점막 흑색종 환자(그러나 안구 흑색종 환자는 아님)는 연구 참여 자격이 있습니다.
3. 전이성 질환 환자에 대한 순진한 치료. 체크포인트 억제제 항 CTLA-4, 항 PD-1/PDL-1을 포함하는 이전 보조 치료는 IV기(무작위 배정 전 최소 6주 전에 완료되고 모든 관련 부작용이 기준선으로 돌아가거나 안정화된 경우)를 제외하고 허용됩니다. ). 보조 설정에서 BRAF 억제제 치료는 허용되지 않습니다.
4. RECIST 1.1 기준에 따라 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기공명영상(MRI)으로 측정 가능한 질병;
5. 등록 전 종양 조직에서 BRAF V600E 또는 V600K 돌연변이의 존재;
6. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태(PS) 0 또는 1;
7. 절제 불가능하거나 전이성인 질병 부위의 종양 조직은 바이오마커 분석을 위해 제공되어야 합니다. 스크리닝 방문 시 아카이브 샘플이 필수입니다. 그러나 새로운 샘플 수집이 바람직합니다.
8. 가임 여성 피험자는 기준선에서 음성 임신 테스트 결과를 가져야 하며 총 연구 기간 + 23주(즉, 30일 + 니볼루맙이 5번의 반감기를 거치는 데 필요한 시간) 동안 두 가지 매우 효과적인 피임법을 시행해야 합니다. 니볼루맙 및 이필리무맙의 투여량 및 여성 피험자에 대한 비니메티닙 및 엔코라페닙의 마지막 투여 후 30일. 추가 임신 테스트는 Combo-Immuno 치료 기간 동안 6주마다, Combo-Target 치료 기간 동안 4주마다, 그리고 전신 노출이 끝날 때 수행해야 합니다.
9. 가임 여성과 성적으로 활발한 남성은 총 연구 기간에 31주를 더한 기간(즉, 80일 + 니볼루맙 및 이필리무맙의 마지막 투여 후 및 비니메티닙 및 엔코라페닙의 마지막 투여 후 90일;
10. 적절한 골수 혈액학적 기능: 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1.5 x 109/L AND 혈소판 수 ≥ 100 x 109/L AND 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL;
11. 적절한 간 기능: 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상 상한치(ULN) AND 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)/알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 2.5 X ULN(간 전이의 경우 < 5 x ULN);
12. 적절한 신장 기능: 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 mg/dL 또는 크레아티닌 청소율 ≥ 남성의 경우 60 mL/min, 여성의 경우 ≥ 50 mL/min(Cockroft-Gault 공식에 따라 계산);
13. 혈청 칼슘 수치, INR(International Normalized Ratio) 및 부분 트롬보플라스틴 시간은 정상 범위 내에 있었습니다.
14. 최소 3개월의 기대 수명;
15. 연구 관련 환자 정보를 이해하고 연구 참여에 대한 서면 동의서를 제공하는 능력.
16. 기관 정상 한계 내 혈청 칼륨 및 마그네슘 수치로 정의되는 기준선에서의 적절한 전해질(참고: 적절한 전해질을 달성하기 위한 대체 치료가 허용됨).

17. 적절한 심장 기능:

    • MUGA(multigated --acquisition) 스캔 또는 심초음파로 측정한 좌심실 박출률(LVEF) ≥ 50%,
    • QTc 간격 ≤ 480ms(바람직하게는 3회 ECG의 평균)

제외 기준:

1. 활성 뇌 전이. 뇌 전이가 있는 피험자는 치료를 받았고 치료가 완료된 후 최소 4주 동안 그리고 첫 번째 연구 약물 투여 전 28일 이내에 진행의 자기 공명 영상(MRI) 증거가 없는 경우 적격입니다. 또한 연구 약물 투여 전 적어도 2주 동안 면역억제 용량의 전신 코르티코스테로이드(> 10mg/일 프레드니손 등가물)에 대한 요구사항이 없어야 합니다.
2. 활동성, 알려지거나 의심되는 자가면역 질환이 있는 피험자;
3. 치료 14일 이내에 코르티코스테로이드(>10mg 일일 프레드니손 등가물) 또는 기타 면역억제제를 사용한 전신 치료가 필요한 상태의 피험자;
4. 항-프로그램화된 사망 수용체-1(PD-1), 항-프로그램화된 사망-1 리간드-1(PD-L1), 항-PD-L2 또는 항 - 세포독성 T 림프구 관련 항원-4(항-CTLA-4) 항체;
5. 임신(양성 임신 검사), 모유 수유 중이거나 가임기이며 신뢰할 수 있는 산아제한 방법을 실행하지 않는 여성 피험자;
6. 중증 또는 조절되지 않는 전신 질환의 증거 또는 연구자의 의견에 따라 환자가 연구에 참여하는 것이 바람직하지 않거나 프로토콜 준수를 위태롭게 하거나 연구 결과를 방해할 수 있는 동시 상태의 증거;
7. 조절되지 않는 심혈관 또는 간질성 폐질환의 병력이 있고 망막정맥폐쇄 또는 중심장액망막병증의 증거 또는 위험이 있는 환자 rethinophaty central serous retinopathy - CSR -, 망막 폐색 - RVOo 망막 퇴행성 질환) 또는 눈병증의 증거, 기준선에서 안과 평가에 따라 CSR / RVO의 위험 요인으로 간주될 수 있음(예: 시신경 유두 부항, 시각 필드 결함, 안압 - (예: 중앙 IOP - > 21 mmHg);
8. 이전 또는 동시 악성 종양. 예외: 적절하게 치료된 기저 세포 또는 편평 세포 피부암; 연구 시작 전 적어도 3년 동안 재발의 증거 없이 근치적으로 치료된 자궁경부의 상피내 암종; 또는 근치적으로 치료되고 연구 시작 전 최소 3년 동안 재발의 증거가 없는 다른 고형 종양
9. 길버트 증후군의 병력;
10. 물류 또는 기타 이유로 센터 시설에 정기적으로 접근할 수 없음
11. 협력 부족, 의학적 치료 불이행 또는 신뢰할 수 없는 이력
12. 치료 시작 전 30일 이내에 개입 약물 또는 의료 기기 연구에 참여.
13. 급성 또는 만성 감염을 나타내는 인간 면역결핍 바이러스(HIV), B형 간염 바이러스 표면 항원(HBV sAg) 또는 C형 간염 바이러스 리보핵산(HCV 항체)에 대한 양성 검사;
14. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 알려진 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)에 대해 양성 반응을 보인 알려진 이력.
15. 연구 약물 투여 전 30일 이내에 생백신 수령.
16. 심각하거나 생명을 위협하는 피부 부작용 또는 약물에 대한 반응의 병력.