Estudo Sequencial Combinado de Imunoterapia e Terapia Alvo (SECOMBIT) (SECOMBIT)
6 de junho de 2024 atualizado por: Fondazione Melanoma Onlus
Um estudo prospectivo randomizado de fase II de três braços para avaliar a melhor abordagem sequencial com imunoterapia combinada (ipilimumabe/nivolumabe) e terapia alvo combinada (LGX818/MEK162) em pacientes com melanoma metastático e mutação BRAF
Avaliar a melhor abordagem de sequenciamento com a combinação de agentes-alvo (LGX818 mais MEK162) e a combinação de anticorpos imunomoduladores (ipilimumabe mais nivolumabe) em pacientes com melanoma metastático e mutação BRAF V600.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A combinação de inibidor de BRAF (B-raf murine sarcoma viral oncogene homólogo B1) mais inibidor de proteína quinase ativada por mitógeno (MEK) parece ser mais eficaz em pacientes com melanoma avançado V600 BRAF em comparação com o tratamento com os inibidores de BRAF sozinhos. De fato, um estudo de fase I-II mostrou uma melhor taxa de resposta geral (ORR) e sobrevida livre de progressão (PFS) no braço de combinação (dabrafenibe mais trametinibe) em relação ao tratamento com agente único (dabrafenibe): 76% e 9,4 meses contra 54% e 5,8 meses, respectivamente. Outro estudo de fase I com uma combinação semelhante (vemurafenibe mais cobimetinibe) mostrou uma ORR de 85% em pacientes virgens de vemurafenibe.
Recentemente, foram relatados os resultados de um estudo de fase I sobre a combinação ipilimumabe mais nivolumabe. Neste estudo, no esquema selecionado (ipilimumabe 3 mg/kg e nivolumabe 1 mg/kg), 53% dos pacientes tiveram uma resposta objetiva, todos com redução tumoral de 80% ou mais. As respostas foram duradouras, embora seja necessário um acompanhamento mais longo.
Um estudo recente de fase I mostrou uma alta taxa de toxicidade hepática com a combinação de ipilimumabe mais vemurafenibe. o que dificulta a combinação com essas duas drogas diferentes. Além disso, também foi observada uma melhor eficácia do tratamento de sequenciamento inibidores BRAF/ipilimumabe versus o tratamento com agente único; por esse motivo, também foi sugerido iniciar o tratamento imunoterápico na população de melanoma com mutação BRAF V600 como primeira opção, a fim de aumentar a porcentagem de pacientes que podem se beneficiar do sequenciamento, considerando a possibilidade de progressão rápida da doença após o BRAF tratamento com inibidores.
Tendo em conta estas considerações, parece impossível pensar em combinar todos os quatro compostos (os agentes-alvo e os anticorpos monoclonais imunomoduladores). O risco de uma alta taxa de toxicidade é realista e tornaria esta abordagem inaplicável.
O sequenciamento com essas diferentes combinações parece ser mais viável. No entanto, também neste caso seria importante começar com a melhor combinação para dar aos pacientes a melhor chance de aumentar a sobrevida global.
O objetivo deste estudo prospectivo randomizado de fase II é avaliar o sequenciamento dessas duas combinações diferentes e avaliar qual é a melhor dessas abordagens.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
251
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Tuebingen, Alemanha, 72074
- University of Tuebingen
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Barcelona, Espanha, 08036
- Hospital Clinic Barcelona
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Pamplona, Espanha, 28027
- Clínica Universidad de Navarra
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SP
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Barcelona, SP, Espanha, 08028
- Hospital Universitario Quiron Dexeus
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Paris, França, 75010
- Hôpitaux Universitaires Saint-Louis
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Athens, Grécia, 11527
- University of Athens
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Bari, Itália, 70124
- National Institute of Cancer
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Bari, Itália, 70124
- Università degli studi di Bari Aldo Moro
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Bergamo, Itália, 24127
- Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII
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Genova, Itália, 16132
- IRCCS San Martino - IST
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Milano, Itália, 20133
- Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Nazionale dei Tumori
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Milano, Itália
- IEO - Istituto Europeo di Oncologia - IRCCS
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Naples, Itália, 80131
- Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori "Fondazione Giovanni Pascale"
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Naples, Itália
- Azienda Ospedaliero Universitaria Federico II
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Padova, Itália, 35128
- Istituto Oncologico Veneto
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Roma, Itália, 00144
- Istituto Nazionale Tumori Regina Elena
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Roma, Itália, 00167
- Istituto Dermopatico Dell'Immacolata - IDI - IRCCS
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San Giovanni Rotondo, Itália
- IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza
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Torino, Itália, 10126
- Azienda Ospedaliera Universitaria - Città della Salute e della Scienza di Torino
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Udine, Itália
- Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Udine
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Forlì-Cesena
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Meldola, Forlì-Cesena, Itália, 47014
- IRCCS - Istituto Scientifico Romagnolo per la Cura e lo Studio dei Tumori (I.R.S.T) S.r.l.
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PL
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Warsaw, PL, Polônia, 02781
- Maria Sklodowska-Curie Institute - Oncology Center
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London, Reino Unido, SW36J
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust
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Manchester, Reino Unido, M204B
- The Christie NHS Foundation Trust
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Stockholm, Suécia, S-171
- Karolinska University Hospital
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Zurich, Suíça, CH809
- University Hospital Zurich
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Wien, Áustria, 1090
- Medical University of Vienna
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AT
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Salzburg, AT, Áustria, 5020
- Paracelsus Medical University
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St. Pölten, AT, Áustria, 3100
- Karl Landsteiner University of Health Sciencies - University Clinic
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AU
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Graz, AU, Áustria, A-803
- Medical University of Graz
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
14 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes de ambos os sexos com idade ≥ 18 anos;
- Melanoma estágio III (irressecável) ou estágio IV confirmado histologicamente com a mutação BRAF V600. Pacientes com melanoma de mucosa (mas não aqueles com melanoma ocular) são elegíveis para participação no estudo;
- Tratamento virgem para pacientes com doença metastática. Tratamento adjuvante anterior, incluindo inibidores de checkpoint anti CTLA-4, anti PD-1/PDL-1 é permitido, exceto para estágio IV (se concluído pelo menos 6 semanas antes da randomização e todos os eventos adversos relacionados retornaram à linha de base ou estabilizaram ). O tratamento com inibidor de BRAF em contexto adjuvante não é permitido.
- Doença mensurável por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) de acordo com os critérios RECIST 1.1;
- Presença de mutação BRAF V600E ou V600K no tecido tumoral antes da inscrição;
- Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1;
- O tecido tumoral de um local irressecável ou metastático da doença deve ser fornecido para análises de biomarcadores. Uma amostra de arquivo é obrigatória na visita de triagem; no entanto, uma nova coleta de amostra seria preferível;
- Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez no início do estudo e devem praticar dois métodos contraceptivos altamente eficazes durante a duração total do estudo mais 23 semanas (ou seja, 30 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose de nivolumab e ipilimumab e 30 dias após a última dose de binimetinib e encorafenib para indivíduos do sexo feminino. Testes de gravidez adicionais devem ser realizados a cada 6 semanas durante o tratamento Combo-Immuno e a cada 4 semanas durante o tratamento Combo-Target, bem como ao final da exposição sistêmica;
- Homens sexualmente ativos com mulheres em idade fértil devem praticar um método confiável de contracepção durante a duração total do estudo mais 31 semanas (ou seja, 80 dias mais o tempo necessário para o nivolumab ter cinco meias-vidas) após a última dose de nivolumab e ipilimumab e 90 dias após a última dose de binimetinib e encorafenib;
- Função hematológica adequada da medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 109/L E contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L E hemoglobina ≥ 9 g/dL;
- Função hepática adequada: bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) E aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 X LSN (< 5 x LSN se metástases hepáticas);
- Função renal adequada: creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL OU depuração de creatinina ≥ 60 mL/min em homens e ≥ 50 mL/min em mulheres (calculado de acordo com a fórmula de Cockroft-Gault);
- Os níveis séricos de cálcio, razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial estavam dentro dos limites normais;
- Expectativa de vida de pelo menos 3 meses;
- Capacidade de entender as informações do paciente relacionadas ao estudo e fornecer consentimento informado por escrito para participação no estudo.
- Eletrólitos adequados na linha de base, definidos como níveis séricos de potássio e magnésio dentro dos limites normais institucionais (Nota: o tratamento de reposição para atingir eletrólitos adequados será permitido).
Função cardíaca adequada:
- fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50%, conforme determinado por uma varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma,
- Intervalo QTc ≤ 480 ms (de preferência a média de ECGs triplicados)
Critério de exclusão:
- Metástases cerebrais ativas. Indivíduos com metástases cerebrais são elegíveis se tiverem sido tratados e não houver evidência de progressão por ressonância magnética (MRI) por pelo menos 4 semanas após a conclusão do tratamento e dentro de 28 dias antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo. Também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo;
- Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita;
- Indivíduos com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (>10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após o tratamento;
- Tratamento prévio para melanoma de estágio III (irressecável) ou estágio IV com um anti-receptor de morte programada-1 (PD-1), anti-morte programada-1 ligante-1 (PD-L1), anti-PD-L2 ou anti -anticorpo antígeno-4 (anti-CTLA-4) associado a linfócitos T citotóxicos;
- Indivíduos do sexo feminino que estejam grávidas (teste de gravidez positivo), amamentando ou com potencial para engravidar e que não pratiquem um método confiável de controle de natalidade;
- Evidência de doença sistêmica grave ou não controlada ou qualquer condição concomitante que, na opinião do investigador, torne indesejável a participação do paciente no estudo, ou que comprometa a conformidade com o protocolo ou interfira nos resultados do estudo;
- Pacientes com história de doença cardiovascular ou pulmonar intersticial não controlada e evidência ou risco de oclusão da veia retiniana ou retinopatia serosa central (pacientes com história de doença cardiovascular ou pulmonar intersticial e evidência ou risco de oclusão da veia retiniana ou retinopatia serosa central (passada ou presente evidência de retinopatia, retinopatia serosa central - CSR -, oclusão de retina - RVOo doença degenerativa da retina) ou oftalmopatia, que de acordo com a avaliação oftalmológica inicial poderia ser considerada um fator de risco para CSR / RVO (por exemplo, escavação do disco óptico, visão defeito de campo, pressão intraocular - (ex.: PIO central - > 21 mmHg);
- Malignidade prévia ou concomitante. Exceções: câncer de pele basocelular ou espinocelular adequadamente tratado; carcinoma in situ do colo do útero, tratado de forma curativa e sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes da entrada no estudo; ou outro tumor sólido tratado de forma curativa e sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes da entrada no estudo
- História da síndrome de Gilbert;
- Incapacidade de acessar regularmente as instalações do centro por motivos logísticos ou outros;
- Histórico de má cooperação, não adesão ao tratamento médico ou falta de confiabilidade;
- Participação em qualquer medicamento intervencionista ou estudo de dispositivo médico dentro de 30 dias antes do início do tratamento.
- Teste positivo para vírus da imunodeficiência humana (HIV), antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica;
- História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
- Recebimento da vacina viva dentro de 30 dias antes da administração do medicamento do estudo.
- Histórico de eventos adversos cutâneos graves ou com risco de vida ou reações a medicamentos.
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço A: Combo Target/Combo Immuno
Combo Target (LGX818 450 mg p.o. od + MEK162 45 mg p.o. bid) até PD; então Combo Immuno (nivolumab 1 mg/kg solução IV combinado com ipilimumab 3 mg/kg solução IV a cada 3 semanas por 4 doses, então nivolumab 3 mg/kg solução IV a cada 2 semanas) até DP
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LGX818 450 mg p.o. od
Outros nomes:
MEK162 45 mg p.o. oferta
Outros nomes:
Nivolumab 1 mg/kg solução IV combinado com ipilimumab 3 mg/kg solução IV a cada 3 semanas por 4 doses, então nivolumab 3 mg/kg solução IV a cada 2 semanas
Outros nomes:
Nivolumab 1 mg/kg solução IV combinado com ipilimumab 3 mg/kg solução IV a cada 3 semanas por 4 doses, então nivolumab 3 mg/kg solução IV a cada 2 semanas
Outros nomes:
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Experimental: Braço B: Como imuno/Combo Target
Combo Immuno (nivolumab 1 mg/kg solução IV combinado com ipilimumab 3 mg/kg solução IV a cada 3 semanas por 4 doses, então nivolumab 3 mg/kg solução IV a cada 2 semanas) até DP; então Combo Target (LGX818 450 mg p.o. od + MEK162 45 mg p.o. bid) até PD
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LGX818 450 mg p.o. od
Outros nomes:
MEK162 45 mg p.o. oferta
Outros nomes:
Nivolumab 1 mg/kg solução IV combinado com ipilimumab 3 mg/kg solução IV a cada 3 semanas por 4 doses, então nivolumab 3 mg/kg solução IV a cada 2 semanas
Outros nomes:
Nivolumab 1 mg/kg solução IV combinado com ipilimumab 3 mg/kg solução IV a cada 3 semanas por 4 doses, então nivolumab 3 mg/kg solução IV a cada 2 semanas
Outros nomes:
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Experimental: Braço C: Sanduíche
Combo Target (LGX818 450 mg p.o. od + MEK162 45 mg p.o. bid) por 8 semanas seguido por Combo Immuno (nivolumab 1 mg/kg solução IV combinado com ipilimumab 3 mg/kg solução IV a cada 3 semanas por 4 doses, então nivolumab 3 mg/ kg solução IV a cada 2 semanas) até DP; então Combo Target (LGX818 450 mg p.o. od + MEK162 45 mg p.o. bid) até PD
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LGX818 450 mg p.o. od
Outros nomes:
MEK162 45 mg p.o. oferta
Outros nomes:
Nivolumab 1 mg/kg solução IV combinado com ipilimumab 3 mg/kg solução IV a cada 3 semanas por 4 doses, então nivolumab 3 mg/kg solução IV a cada 2 semanas
Outros nomes:
Nivolumab 1 mg/kg solução IV combinado com ipilimumab 3 mg/kg solução IV a cada 3 semanas por 4 doses, então nivolumab 3 mg/kg solução IV a cada 2 semanas
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência geral
Prazo: Os pacientes inscritos receberão a medicação do estudo até a progressão da doença, toxicidade inaceitável, retirada do consentimento ou morte, o que ocorrer primeiro, até 24 meses
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OS é definido como o tempo entre a data da randomização e a data da morte por qualquer causa.
O sistema operacional será censurado na última data em que um indivíduo estava vivo.
Os dados de OS serão coletados continuamente enquanto os indivíduos estiverem tomando a medicação do estudo e a cada 3 meses por meio de contato pessoal ou por telefone após a descontinuação da medicação do estudo
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Os pacientes inscritos receberão a medicação do estudo até a progressão da doença, toxicidade inaceitável, retirada do consentimento ou morte, o que ocorrer primeiro, até 24 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Sobrevivência livre de Progressão Total
Prazo: Linha de base (Dia 1), a cada 6 semanas até que a segunda progressão da doença seja documentada (aproximadamente em torno de 2 anos)
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PFS é definido como o tempo entre a data de randomização e a primeira data de progressão documentada, conforme determinado pelo investigador, ou morte devido a qualquer causa, o que ocorrer primeiro. As respostas do tumor serão avaliadas pelo investigador de acordo com os Critérios RECIST (versão 1.1) |
Linha de base (Dia 1), a cada 6 semanas até que a segunda progressão da doença seja documentada (aproximadamente em torno de 2 anos)
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Porcentagem de pacientes vivos em 2 e 3 anos;
Prazo: Período de tempo: em 24^ e 36^ mês
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A porcentagem de pacientes vivos em 2 e 3 anos será relatada usando intervalos de pontuação de Wilson.
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Período de tempo: em 24^ e 36^ mês
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Melhor taxa de resposta geral (BORR);
Prazo: Prazo: até 24 meses
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Será calculado como a porcentagem de pacientes da população ITT que têm CR o o PR antes de qualquer evidência de progressão (conforme definido pelo RECIST).
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Prazo: até 24 meses
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Duração da resposta (DoR);
Prazo: Prazo: até 24 meses
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Será calculado como a porcentagem de pacientes da população ITT que têm CR o o PR antes de qualquer evidência de progressão (conforme definido pelo RECIST).
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Prazo: até 24 meses
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Toxicidade dos medicamentos experimentais (PIMs).
Prazo: Prazo: até 24 meses
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A segurança e a tolerabilidade serão avaliadas em termos de EAs, dados laboratoriais, dados de ECG, sinais vitais e peso, que serão coletados para todos os pacientes.
EAs (tanto em termos de termos preferenciais do MedDRA quanto grau CTCAE), dados laboratoriais, dados de ECG, sinais vitais e peso serão listados individualmente por paciente e resumidos por tratamento recebido.
As alterações de ECG serão resumidas para cada grupo de tratamento.
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Prazo: até 24 meses
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Qualidade de vida e saúde geral
Prazo: Prazo: até 24 meses
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As alterações da linha de base no escore total do EQ-5D e do QLQ-C30 serão resumidas por meio de métodos estatísticos descritivos.
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Prazo: até 24 meses
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Taxa PFS de 3 anos
Prazo: Prazo: até 36 meses
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Taxa PFS de 3 anos; calculado a partir da data da randomização;
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Prazo: até 36 meses
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Cadeira de estudo: Paolo Ascierto, MD, Fondazione Melanoma Onlus
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
14 de novembro de 2016
Conclusão Primária (Real)
31 de maio de 2024
Conclusão do estudo (Real)
31 de maio de 2024
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
9 de dezembro de 2015
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
11 de dezembro de 2015
Primeira postagem (Estimado)
16 de dezembro de 2015
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
7 de junho de 2024
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
6 de junho de 2024
Última verificação
1 de junho de 2024
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças de pele
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Neoplasias por local
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Tumores Neuroendócrinos
- Nevos e Melanomas
- Neoplasias Cutâneas
- Melanoma
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Inibidores de Ponto de Verificação Imunológica
- Nivolumabe
- Ipilimumabe
Outros números de identificação do estudo
- SECOMBIT
- 2014-004842-92 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
NÃO
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