Estudio combinado secuencial de inmunoterapia y terapia dirigida (SECOMBIT) (SECOMBIT)
6 de junio de 2024 actualizado por: Fondazione Melanoma Onlus
Un estudio de fase II prospectivo, aleatorizado y de tres brazos para evaluar el mejor enfoque secuencial con inmunoterapia combinada (ipilimumab/nivolumab) y terapia combinada dirigida (LGX818/MEK162) en pacientes con melanoma metastásico y mutación BRAF
Evaluar el mejor enfoque de secuenciación con la combinación de agentes diana (LGX818 más MEK162) y la combinación de anticuerpos inmunomoduladores (ipilimumab más nivolumab) en pacientes con melanoma metastásico y mutación BRAF V600.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La combinación de inhibidor de BRAF (homólogo B1 del oncogén viral del sarcoma murino B-raf) más inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógeno (MEK) parece ser más eficaz en los pacientes con melanoma avanzado con mutación de BRAF V600 en comparación con el tratamiento con inhibidores de BRAF solos. De hecho, un estudio de fase I-II mostró una mejor tasa de respuesta global (ORR) y supervivencia libre de progresión (PFS) en el brazo de combinación (dabrafenib más trametinib) con respecto al tratamiento con agente único (dabrafenib): 76% y 9,4 meses versus 54% y 5,8 meses respectivamente. Otro estudio de fase I con una combinación similar (vemurafenib más cobimetinib) mostró una ORR del 85 % en pacientes sin tratamiento previo con vemurafenib.
Recientemente, se informaron los resultados de un estudio de fase I sobre la combinación de ipilimumab más nivolumab. En este estudio con el esquema seleccionado (ipilimumab 3 mg/kg y nivolumab 1 mg/kg), el 53 % de los pacientes tuvo una respuesta objetiva, todos con una reducción del tumor del 80 % o más. Las respuestas fueron duraderas, aunque se necesita un seguimiento más prolongado.
Un estudio reciente de fase I ha demostrado una alta tasa de toxicidad hepática con la combinación ipilimumab más vemurafenib. lo que dificulta la combinación con estos dos fármacos diferentes. Además, también se observó una mejor eficacia del tratamiento de secuenciación inhibidores de BRAF/ipilimumab frente al tratamiento con agente único; por ello también se sugirió iniciar tratamiento de inmunoterapia en la población de melanoma mutado BRAF V600 como primera opción, con el fin de aumentar el porcentaje de pacientes que pueden beneficiarse de la secuenciación, considerando la posibilidad de una rápida progresión de la enfermedad tras el BRAF tratamiento con inhibidores.
Teniendo en cuenta estas consideraciones, parece imposible pensar en combinar los cuatro compuestos (los agentes diana y los anticuerpos monoclonales inmunomoduladores). El riesgo de una alta tasa de toxicidad es realista y haría que este enfoque fuera inaplicable.
La secuenciación con estas diferentes combinaciones parece ser más factible. Sin embargo, también en este caso sería importante comenzar con la mejor combinación para brindar a los pacientes la mejor oportunidad de aumentar la supervivencia general.
El objetivo de este estudio prospectivo aleatorizado de fase II es evaluar la secuenciación de estas dos combinaciones diferentes y evaluar cuál es el mejor de estos enfoques.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
251
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
-
-
-
Tuebingen, Alemania, 72074
- University of Tuebingen
-
-
-
-
-
Wien, Austria, 1090
- Medical University of Vienna
-
-
AT
-
Salzburg, AT, Austria, 5020
- Paracelsus Medical University
-
St. Pölten, AT, Austria, 3100
- Karl Landsteiner University of Health Sciencies - University Clinic
-
-
AU
-
Graz, AU, Austria, A-803
- Medical University of Graz
-
-
-
-
-
Barcelona, España, 08036
- Hospital Clinic Barcelona
-
Pamplona, España, 28027
- Clínica Universidad de Navarra
-
-
SP
-
Barcelona, SP, España, 08028
- Hospital Universitario Quirón Dexeus
-
-
-
-
-
Paris, Francia, 75010
- Hôpitaux Universitaires Saint-Louis
-
-
-
-
-
Athens, Grecia, 11527
- University of Athens
-
-
-
-
-
Bari, Italia, 70124
- National Institute of Cancer
-
Bari, Italia, 70124
- Università degli studi di Bari Aldo Moro
-
Bergamo, Italia, 24127
- Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII
-
Genova, Italia, 16132
- IRCCS San Martino - IST
-
Milano, Italia, 20133
- Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Nazionale dei Tumori
-
Milano, Italia
- IEO - Istituto Europeo di Oncologia - IRCCS
-
Naples, Italia, 80131
- Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori "Fondazione Giovanni Pascale"
-
Naples, Italia
- Azienda Ospedaliero Universitaria Federico II
-
Padova, Italia, 35128
- Istituto Oncologico Veneto
-
Roma, Italia, 00144
- Istituto Nazionale Tumori Regina Elena
-
Roma, Italia, 00167
- Istituto Dermopatico Dell'Immacolata - IDI - IRCCS
-
San Giovanni Rotondo, Italia
- IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza
-
Torino, Italia, 10126
- Azienda Ospedaliera Universitaria - Città della Salute e della Scienza di Torino
-
Udine, Italia
- Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Udine
-
-
Forlì-Cesena
-
Meldola, Forlì-Cesena, Italia, 47014
- IRCCS - Istituto Scientifico Romagnolo per la Cura e lo Studio dei Tumori (I.R.S.T) S.r.l.
-
-
-
-
PL
-
Warsaw, PL, Polonia, 02781
- Maria Sklodowska-Curie Institute - Oncology Center
-
-
-
-
-
London, Reino Unido, SW36J
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust
-
Manchester, Reino Unido, M204B
- The Christie NHS Foundation Trust
-
-
-
-
-
Stockholm, Suecia, S-171
- Karolinska University Hospital
-
-
-
-
-
Zurich, Suiza, CH809
- University Hospital Zurich
-
-
Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
14 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes de cualquier sexo con edad ≥ 18 años;
- Melanoma en estadio III (irresecable) o estadio IV confirmado histológicamente con la mutación BRAF V600. Los pacientes con melanoma mucoso (pero no aquellos con melanoma ocular) son elegibles para participar en el estudio;
- Tratamiento ingenuo para pacientes con enfermedad metastásica. Se permite el tratamiento adyuvante previo, incluidos los inhibidores de puntos de control anti CTLA-4, anti PD-1/PDL-1, excepto para el estadio IV (si se completó al menos 6 semanas antes de la aleatorización, y todos los eventos adversos relacionados han regresado al valor inicial o se han estabilizado). ). No se permite el tratamiento con inhibidores de BRAF en un entorno adyuvante.
- Enfermedad medible mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) según los criterios RECIST 1.1;
- Presencia de mutación BRAF V600E o V600K en tejido tumoral antes de la inscripción;
- estado funcional (PS) 0 o 1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG);
- Se debe proporcionar tejido tumoral de un sitio de enfermedad no resecable o metastásico para los análisis de biomarcadores. Una muestra de archivo es obligatoria en la visita de selección; sin embargo, sería preferible una nueva colección de muestras;
- Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo al inicio del estudio y deben practicar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la duración total del estudio más 23 semanas (es decir, 30 días más el tiempo requerido para que nivolumab experimente cinco vidas medias) después de la última dosis de nivolumab e ipilimumab y 30 días después de la última dosis de binimetinib y encorafenib para mujeres. Se deben realizar pruebas de embarazo adicionales cada 6 semanas durante el tratamiento Combo-Immuno y cada 4 semanas durante el tratamiento Combo-Target, así como al final de la exposición sistémica;
- Los hombres sexualmente activos con mujeres en edad fértil deben practicar un método anticonceptivo confiable durante la duración total del estudio más 31 semanas (es decir, 80 días más el tiempo necesario para que nivolumab experimente cinco vidas medias) después de la última dosis de nivolumab e ipilimumab y 90 días después de la última dosis de binimetinib y encorafenib;
- Función hematológica adecuada de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L Y recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L Y hemoglobina ≥ 9 g/dL;
- Función hepática adecuada: bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) Y aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 X ULN (< 5 x ULN si hay metástasis hepáticas);
- Función renal adecuada: creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min en hombres y ≥ 50 ml/min en mujeres (calculado según la fórmula de Cockroft-Gault);
- Los niveles de calcio sérico, la razón internacional normalizada (INR) y el tiempo de tromboplastina parcial estaban dentro de los límites normales;
- Esperanza de vida de al menos 3 meses;
- Capacidad para comprender la información del paciente relacionada con el estudio y la provisión de un consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.
- Electrolitos adecuados al inicio, definidos como niveles séricos de potasio y magnesio dentro de los límites institucionales normales (Nota: se permitirá el tratamiento de reemplazo para lograr los electrolitos adecuados).
Función cardíaca adecuada:
- fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) ≥ 50% según lo determinado por una exploración o ecocardiograma de adquisición multigated (MUGA),
- Intervalo QTc ≤ 480 ms (preferiblemente la media de ECG triplicados)
Criterio de exclusión:
- Metástasis cerebrales activas. Los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles si han sido tratados y no hay evidencia de progresión por imágenes de resonancia magnética (IRM) durante al menos 4 semanas después de que finalice el tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. Tampoco debe haber requisitos para dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio;
- Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada;
- Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días de tratamiento;
- Tratamiento previo para el melanoma en estadio III (irresecable) o estadio IV con un anti-receptor de muerte programada 1 (PD-1), anti-muerte programada-1 ligando-1 (PD-L1), anti-PD-L2 o anti -anticuerpo de antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (anti-CTLA-4);
- Sujetos femeninos que están embarazadas (prueba de embarazo positiva), amamantando o que están en edad fértil y no practican un método confiable de control de la natalidad;
- Evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada o cualquier condición concurrente que, en opinión del investigador, haga que no sea deseable que el paciente participe en el estudio, o que pondría en peligro el cumplimiento del protocolo, o interferiría con los resultados del estudio;
- Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o cardiovascular no controlada y evidencia o riesgo de oclusión de la vena retiniana o retinopatía serosa central (pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o cardiovascular y evidencia o riesgo de oclusión de la vena retiniana o retinopatía serosa central (pasada o presente) evidencia de retinopatía retinopatía serosa central - CSR -, oclusión de la retina - RVOo enfermedad degenerativa de la retina) u oftalmopatía, que de acuerdo con la evaluación oftalmológica al inicio podría considerarse un factor de riesgo para CSR / RVO (por ejemplo, ventosas del disco óptico, visual defecto de campo, presión intraocular - (p. ej.: PIO central - > 21 mmHg);
- Neoplasia maligna previa o concurrente. Excepciones: cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente; carcinoma de cuello uterino in situ, tratado curativamente y sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del ingreso al estudio; u otro tumor sólido tratado de forma curativa y sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del ingreso al estudio
- Historia del síndrome de Gilbert;
- Incapacidad para acceder regularmente a las instalaciones del centro por razones logísticas o de otro tipo;
- Historial de cooperación deficiente, incumplimiento del tratamiento médico o falta de confiabilidad;
- Participación en cualquier estudio de dispositivo médico o medicamento de intervención dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento.
- Prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (sAg del VHB) o ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica infección aguda o crónica;
- Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
- Recepción de la vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.
- Antecedentes de eventos adversos cutáneos graves o potencialmente mortales o reacciones a medicamentos.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Brazo A: Combo Target/Combo Inmuno
Combo Target (LGX818 450 mg po od + MEK162 45 mg po bid) hasta DP; luego Combo Immuno (nivolumab 1 mg/kg solución IV combinado con ipilimumab 3 mg/kg solución IV cada 3 semanas por 4 dosis luego nivolumab 3 mg/kg solución IV cada 2 semanas) hasta la DP
|
LGX818 450 mg por vía oral sobredosis
Otros nombres:
MEK162 45 mg por vía oral licitación
Otros nombres:
Nivolumab 1 mg/kg solución IV combinado con ipilimumab 3 mg/kg solución IV cada 3 semanas por 4 dosis luego nivolumab 3 mg/kg solución IV cada 2 semanas
Otros nombres:
Nivolumab 1 mg/kg solución IV combinado con ipilimumab 3 mg/kg solución IV cada 3 semanas por 4 dosis luego nivolumab 3 mg/kg solución IV cada 2 semanas
Otros nombres:
|
|
Experimental: Brazo B: Como inmuno/objetivo combinado
Combo Immuno (nivolumab 1 mg/kg solución IV combinado con ipilimumab 3 mg/kg solución IV cada 3 semanas por 4 dosis luego nivolumab 3 mg/kg solución IV cada 2 semanas) hasta la EP; luego Combo Target (LGX818 450 mg p.o. od + MEK162 45 mg p.o. bid) hasta PD
|
LGX818 450 mg por vía oral sobredosis
Otros nombres:
MEK162 45 mg por vía oral licitación
Otros nombres:
Nivolumab 1 mg/kg solución IV combinado con ipilimumab 3 mg/kg solución IV cada 3 semanas por 4 dosis luego nivolumab 3 mg/kg solución IV cada 2 semanas
Otros nombres:
Nivolumab 1 mg/kg solución IV combinado con ipilimumab 3 mg/kg solución IV cada 3 semanas por 4 dosis luego nivolumab 3 mg/kg solución IV cada 2 semanas
Otros nombres:
|
|
Experimental: Brazo C: Sándwich
Combo Target (LGX818 450 mg p.o. od + MEK162 45 mg p.o. bid) durante 8 semanas seguido de Combo Immuno (nivolumab 1 mg/kg solución IV combinado con ipilimumab 3 mg/kg solución IV cada 3 semanas por 4 dosis luego nivolumab 3 mg/ kg solución IV cada 2 semanas) hasta PD; luego Combo Target (LGX818 450 mg p.o. od + MEK162 45 mg p.o. bid) hasta PD
|
LGX818 450 mg por vía oral sobredosis
Otros nombres:
MEK162 45 mg por vía oral licitación
Otros nombres:
Nivolumab 1 mg/kg solución IV combinado con ipilimumab 3 mg/kg solución IV cada 3 semanas por 4 dosis luego nivolumab 3 mg/kg solución IV cada 2 semanas
Otros nombres:
Nivolumab 1 mg/kg solución IV combinado con ipilimumab 3 mg/kg solución IV cada 3 semanas por 4 dosis luego nivolumab 3 mg/kg solución IV cada 2 semanas
Otros nombres:
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: Los pacientes inscritos recibirán la medicación del estudio hasta la progresión de la enfermedad, la toxicidad inaceptable, la retirada del consentimiento o la muerte, lo que ocurra primero, evaluado hasta 24 meses
|
OS se define como el tiempo entre la fecha de aleatorización y la fecha de muerte por cualquier causa.
OS será censurado en la última fecha en que se supo que un sujeto estaba vivo.
Los datos de OS se recopilarán de forma continua mientras los sujetos estén tomando la medicación del estudio y cada 3 meses a través de contacto en persona o por teléfono después de la interrupción de la medicación del estudio.
|
Los pacientes inscritos recibirán la medicación del estudio hasta la progresión de la enfermedad, la toxicidad inaceptable, la retirada del consentimiento o la muerte, lo que ocurra primero, evaluado hasta 24 meses
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Supervivencia libre de progresión total
Periodo de tiempo: Línea de base (Día 1), cada 6 semanas hasta que se documente la segunda progresión de la enfermedad (aproximadamente alrededor de 2 años)
|
La SLP se define como el tiempo entre la fecha de aleatorización y la primera fecha de progresión documentada, según lo determine el investigador, o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. Las respuestas tumorales serán evaluadas por el investigador de acuerdo con los criterios RECIST (versión 1.1) |
Línea de base (Día 1), cada 6 semanas hasta que se documente la segunda progresión de la enfermedad (aproximadamente alrededor de 2 años)
|
|
Porcentaje de pacientes vivos a los 2 y 3 años;
Periodo de tiempo: Plazo: a los 24^ y 36^ meses
|
El porcentaje de pacientes vivos a los 2 y 3 años se informará utilizando los intervalos de puntuación de Wilson.
|
Plazo: a los 24^ y 36^ meses
|
|
Mejor tasa de respuesta general (BORR);
Periodo de tiempo: Plazo: hasta 24 meses
|
Se calculará como el porcentaje de pacientes de la población ITT que tienen una RC o o PR antes de cualquier evidencia de progresión (según la definición de RECIST).
|
Plazo: hasta 24 meses
|
|
Duración de la respuesta (DoR);
Periodo de tiempo: Plazo: hasta 24 meses
|
Se calculará como el porcentaje de pacientes de la población ITT que tienen una RC o o PR antes de cualquier evidencia de progresión (según la definición de RECIST).
|
Plazo: hasta 24 meses
|
|
Toxicidad de los medicamentos en investigación (IMP).
Periodo de tiempo: Plazo: hasta 24 meses
|
La seguridad y la tolerabilidad se evaluarán en términos de AE, datos de laboratorio, datos de ECG, signos vitales y peso, que se recopilarán para todos los pacientes.
Los EA (tanto en términos de términos preferidos de MedDRA como de grado CTCAE), datos de laboratorio, datos de ECG, signos vitales y peso se enumerarán individualmente por paciente y se resumirán por tratamiento recibido.
Los cambios en el ECG se resumirán para cada grupo de tratamiento.
|
Plazo: hasta 24 meses
|
|
Calidad de vida y salud en general
Periodo de tiempo: Plazo: hasta 24 meses
|
Los cambios desde el inicio en la puntuación total de EQ-5D y QLQ-C30 se resumirán mediante métodos estadísticos descriptivos.
|
Plazo: hasta 24 meses
|
|
Tasa de SLP a 3 años
Periodo de tiempo: Plazo: hasta 36 meses
|
Tasa de SLP a 3 años; calculado a partir de la fecha de aleatorización;
|
Plazo: hasta 36 meses
|
Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: Paolo Ascierto, MD, Fondazione Melanoma Onlus
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
14 de noviembre de 2016
Finalización primaria (Actual)
31 de mayo de 2024
Finalización del estudio (Actual)
31 de mayo de 2024
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
9 de diciembre de 2015
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
11 de diciembre de 2015
Publicado por primera vez (Estimado)
16 de diciembre de 2015
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
7 de junio de 2024
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
6 de junio de 2024
Última verificación
1 de junio de 2024
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de la piel
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Neoplasias por sitio
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Tumores neuroendocrinos
- Nevos y Melanomas
- Neoplasias De La Piel
- Melanoma
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antineoplásicos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Inhibidores de puntos de control inmunitarios
- Nivolumab
- Ipilimumab
Otros números de identificación del estudio
- SECOMBIT
- 2014-004842-92 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
NO
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .