Étude SECOMBIT (Sequential Combo Immuno and Target Therapy) (SECOMBIT)
6 juin 2024 mis à jour par: Fondazione Melanoma Onlus
Une étude prospective randomisée de phase II à trois bras pour évaluer la meilleure approche séquentielle avec l'immunothérapie combinée (ipilimumab/nivolumab) et la thérapie cible combinée (LGX818/MEK162) chez les patients atteints de mélanome métastatique et de mutation BRAF
Évaluer la meilleure approche de séquençage avec la combinaison d'agents cibles (LGX818 plus MEK162) et la combinaison d'anticorps immunomodulateurs (ipilimumab plus nivolumab) chez les patients atteints de mélanome métastatique et de mutation BRAF V600.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La combinaison inhibiteur de BRAF (B-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1) plus mitogen-activated protein kinase (MEK) semble être plus efficace chez les patients atteints de mélanome avancé muté V600 BRAF par rapport au traitement avec les inhibiteurs de BRAF seuls. En fait, une étude de phase I-II a montré un meilleur taux de réponse globale (ORR) et une survie sans progression (PFS) dans le bras combiné (dabrafenib plus trametinib) par rapport au traitement en monothérapie (dabrafenib) : 76 % et 9,4 mois versus 54% et 5,8 mois respectivement. Une autre étude de phase I avec une association similaire (vemurafenib plus cobimetinib) a montré un TRG de 85 % chez les patients n'ayant jamais reçu de vemurafenib.
Récemment, les résultats d'une étude de phase I portant sur l'association ipilimumab plus nivolumab ont été rapportés. Dans cette étude au schéma choisi (ipilimumab 3 mg/kg et nivolumab 1 mg/kg), 53% des patients ont eu une réponse objective, tous avec une réduction tumorale de 80% ou plus. Les réponses ont été durables, bien qu'un suivi plus long soit nécessaire.
Une récente étude de phase I a montré un taux élevé de toxicité hépatique avec le combo ipilimumab plus vemurafenib. ce qui rend difficile une association avec ces deux médicaments différents. Par ailleurs, une meilleure efficacité du traitement de séquençage inhibiteurs de BRAF/ipilimumab vs le traitement en monothérapie a également été observée ; pour cette raison, il a également été suggéré de commencer un traitement d'immunothérapie dans la population de mélanomes avec mutation BRAF V600 en première option, afin d'augmenter le pourcentage de patients pouvant bénéficier du séquençage, compte tenu de la possibilité d'une progression rapide de la maladie après le BRAF traitement par inhibiteurs.
Compte tenu de ces considérations, il semble impossible d'envisager de combiner les quatre composés (les agents cibles et les anticorps monoclonaux immunomodulateurs). Le risque d'un taux élevé de toxicité est réaliste et rendrait cette approche inapplicable.
Le séquençage avec ces différentes combinaisons semble plus faisable. Cependant, dans ce cas également, il serait important de commencer avec la meilleure combinaison afin de donner aux patients les meilleures chances d'augmenter la survie globale.
Le but de cette étude prospective randomisée de phase II est d'évaluer le séquençage de ces deux combinaisons différentes et d'évaluer laquelle est la meilleure de ces approches.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
251
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Tuebingen, Allemagne, 72074
- University of Tuebingen
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Barcelona, Espagne, 08036
- Hospital Clinic Barcelona
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Pamplona, Espagne, 28027
- Clinica Universidad de Navarra
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SP
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Barcelona, SP, Espagne, 08028
- Hospital Universitario Quirón Dexeus
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Paris, France, 75010
- Hôpitaux Universitaires Saint-Louis
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Athens, Grèce, 11527
- University of Athens
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Bari, Italie, 70124
- National Institute of Cancer
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Bari, Italie, 70124
- Università degli studi di Bari Aldo Moro
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Bergamo, Italie, 24127
- Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII
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Genova, Italie, 16132
- IRCCS San Martino - IST
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Milano, Italie, 20133
- Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Nazionale dei Tumori
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Milano, Italie
- IEO - Istituto Europeo di Oncologia - IRCCS
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Naples, Italie, 80131
- Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori "Fondazione Giovanni Pascale"
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Naples, Italie
- Azienda Ospedaliero Universitaria Federico II
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Padova, Italie, 35128
- Istituto Oncologico Veneto
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Roma, Italie, 00144
- Istituto Nazionale Tumori Regina Elena
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Roma, Italie, 00167
- Istituto Dermopatico Dell'Immacolata - IDI - IRCCS
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San Giovanni Rotondo, Italie
- IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza
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Torino, Italie, 10126
- Azienda Ospedaliera Universitaria - Città della Salute e della Scienza di Torino
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Udine, Italie
- Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Udine
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Forlì-Cesena
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Meldola, Forlì-Cesena, Italie, 47014
- IRCCS - Istituto Scientifico Romagnolo per la Cura e lo Studio dei Tumori (I.R.S.T) S.r.l.
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Wien, L'Autriche, 1090
- Medical University of Vienna
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AT
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Salzburg, AT, L'Autriche, 5020
- Paracelsus Medical University
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St. Pölten, AT, L'Autriche, 3100
- Karl Landsteiner University of Health Sciencies - University Clinic
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AU
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Graz, AU, L'Autriche, A-803
- Medical University of Graz
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PL
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Warsaw, PL, Pologne, 02781
- Maria Sklodowska-Curie Institute - Oncology Center
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London, Royaume-Uni, SW36J
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust
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Manchester, Royaume-Uni, M204B
- The Christie NHS Foundation Trust
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Zurich, Suisse, CH809
- University Hospital Zurich
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Stockholm, Suède, S-171
- Karolinska University Hospital
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
14 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
La description
Critère d'intégration:
- Patients des deux sexes âgés de ≥ 18 ans ;
- Mélanome de stade III (non résécable) ou de stade IV histologiquement confirmé avec la mutation BRAF V600. Les patients atteints de mélanome muqueux (mais pas ceux atteints de mélanome oculaire) sont éligibles pour participer à l'étude ;
- Naïfs de traitement pour les patients atteints d'une maladie métastatique. Un traitement adjuvant antérieur, y compris des inhibiteurs de point de contrôle anti CTLA-4, anti PD-1/PDL-1 est autorisé, sauf pour le stade IV (s'il est terminé au moins 6 semaines avant la randomisation, et si tous les événements indésirables associés sont soit revenus à l'état initial, soit stabilisés ). Le traitement par inhibiteur de BRAF en situation adjuvante n'est pas autorisé.
- Maladie mesurable par tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) selon les critères RECIST 1.1 ;
- Présence d'une mutation BRAF V600E ou V600K dans le tissu tumoral avant l'inscription ;
- Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 ;
- Le tissu tumoral provenant d'un site de maladie non résécable ou métastatique doit être fourni pour les analyses de biomarqueurs. Un échantillon d'archive est obligatoire lors de la visite de sélection ; cependant, une nouvelle collection d'échantillons serait préférable;
- Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse négatif au départ et doivent pratiquer deux méthodes de contraception hautement efficaces pendant la durée totale de l'étude plus 23 semaines (c'est-à-dire 30 jours plus le temps nécessaire pour que nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose de nivolumab et d'ipilimumab et 30 jours après la dernière dose de binimetinib et d'encorafenib pour les sujets féminins. Des tests de grossesse supplémentaires doivent être effectués toutes les 6 semaines pendant le traitement Combo-Immuno et toutes les 4 semaines pendant le traitement Combo-Target, ainsi qu'à la fin de l'exposition systémique ;
- Les hommes sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer doivent pratiquer une méthode de contraception fiable pendant toute la durée de l'étude plus 31 semaines (c'est-à-dire 80 jours plus le temps nécessaire pour que nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose de nivolumab et d'ipilimumab et 90 jours après la dernière dose de binimetinib et d'encorafenib ;
- Fonction hématologique adéquate de la moelle osseuse : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ET nombre de plaquettes ≥ 100 x 109/L ET hémoglobine ≥ 9 g/dL ;
- Fonction hépatique adéquate : bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ET aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN (< 5 x LSN si métastases hépatiques) ;
- Fonction rénale adéquate : créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min chez les hommes et ≥ 50 mL/min chez les femmes (calculée selon la formule Cockroft-Gault);
- Les taux de calcium sérique, le rapport international normalisé (INR) et le temps de thromboplastine partielle étaient dans les limites normales ;
- Espérance de vie d'au moins 3 mois;
- Capacité à comprendre les informations sur les patients liées à l'étude et à fournir un consentement éclairé écrit pour la participation à l'étude.
- Électrolytes adéquats au départ, définis comme des taux sériques de potassium et de magnésium dans les limites normales de l'établissement (Remarque : un traitement de remplacement pour obtenir des électrolytes adéquats sera autorisé).
Fonction cardiaque adéquate :
- fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %, déterminée par une acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme,
- Intervalle QTc ≤ 480 ms (de préférence la moyenne des ECG en triple)
Critère d'exclusion:
- Métastases cérébrales actives. Les sujets présentant des métastases cérébrales sont éligibles s'ils ont été traités et s'il n'y a pas de preuve de progression par imagerie par résonance magnétique (IRM) pendant au moins 4 semaines après la fin du traitement et dans les 28 jours précédant la première dose d'administration du médicament à l'étude. Il ne doit pas non plus y avoir d'exigence de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude ;
- Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée ;
- Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant le traitement ;
- Traitement antérieur d'un mélanome de stade III (non résécable) ou de stade IV avec un anti-récepteur de mort programmée-1 (PD-1), un anti-mort programmée-1 ligand-1 (PD-L1), un anti-PD-L2 ou un anti -anticorps cytotoxique T lymphocyte-associated antigen-4 (anti-CTLA-4);
- Sujets féminins enceintes (test de grossesse positif), allaitant, ou en âge de procréer et ne pratiquant pas de méthode fiable de contraception ;
- Preuve d'une maladie systémique grave ou non contrôlée ou de toute affection concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, rend indésirable la participation du patient à l'étude, ou qui compromettrait le respect du protocole, ou interférerait avec les résultats de l'étude ;
- Patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire cardiovasculaire ou interstitielle non contrôlée et des signes ou un risque d'occlusion de la veine rétinienne ou de rétinopathie séreuse centrale (patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire cardiovasculaire ou interstitielle et des signes ou un risque d'occlusion de la veine rétinienne ou de rétinopathie séreuse centrale (passée ou présente) preuve de réthinophatie rétinopathie séreuse centrale - CSR -, occlusion de la rétine - RVOo maladie dégénérative rétinienne) ou ophtalmopathie, qui selon l'évaluation ophtalmologique à l'inclusion pourrait être considérée comme un facteur de risque de CSR / RVO (par exemple, cupping du disque optique, vision défaut de champ, pression intraoculaire - (ex : PIO centrale - > 21 mmHg) ;
- Malignité antérieure ou concomitante. Exceptions : cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité ; carcinome in situ du col de l'utérus, traité de manière curative et sans signe de récidive pendant au moins 3 ans avant l'entrée à l'étude ; ou autre tumeur solide traitée de manière curative et sans signe de récidive pendant au moins 3 ans avant l'entrée à l'étude
- Histoire du syndrome de Gilbert ;
- Incapacité d'accéder régulièrement aux installations du centre pour des raisons logistiques ou autres ;
- Antécédents de mauvaise coopération, de non-observance du traitement médical ou de manque de fiabilité ;
- Participation à toute étude interventionnelle sur un médicament ou un dispositif médical dans les 30 jours précédant le début du traitement.
- Test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique ;
- Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
- Réception du vaccin vivant dans les 30 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.
- Antécédents d'événements indésirables cutanés graves ou potentiellement mortels ou de réactions aux médicaments.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras A : Combo Cible/Combo Immuno
Combo Target (LGX818 450 mg p.o. od + MEK162 45 mg p.o. bid) jusqu'à la MP ; puis Combo Immuno (nivolumab 1 mg/kg solution IV associé à ipilimumab 3 mg/kg solution IV toutes les 3 semaines pour 4 doses puis nivolumab 3 mg/kg solution IV toutes les 2 semaines) jusqu'à la MP
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LGX818 450 mg p.o. od
Autres noms:
MEK162 45 mg p.o. offre
Autres noms:
Nivolumab 1 mg/kg solution IV associé à ipilimumab 3 mg/kg solution IV toutes les 3 semaines pour 4 prises puis nivolumab 3 mg/kg solution IV toutes les 2 semaines
Autres noms:
Nivolumab 1 mg/kg solution IV associé à ipilimumab 3 mg/kg solution IV toutes les 3 semaines pour 4 prises puis nivolumab 3 mg/kg solution IV toutes les 2 semaines
Autres noms:
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Expérimental: Bras B : Como immuno/Combo cible
Combo Immuno (nivolumab 1 mg/kg solution IV associé à ipilimumab 3 mg/kg solution IV toutes les 3 semaines pour 4 doses puis nivolumab 3 mg/kg solution IV toutes les 2 semaines) jusqu'à la MP ; puis Combo Target (LGX818 450 mg p.o. od + MEK162 45 mg p.o. bid) jusqu'à PD
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LGX818 450 mg p.o. od
Autres noms:
MEK162 45 mg p.o. offre
Autres noms:
Nivolumab 1 mg/kg solution IV associé à ipilimumab 3 mg/kg solution IV toutes les 3 semaines pour 4 prises puis nivolumab 3 mg/kg solution IV toutes les 2 semaines
Autres noms:
Nivolumab 1 mg/kg solution IV associé à ipilimumab 3 mg/kg solution IV toutes les 3 semaines pour 4 prises puis nivolumab 3 mg/kg solution IV toutes les 2 semaines
Autres noms:
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Expérimental: Bras C : Sandwich
Combo Target (LGX818 450 mg p.o. od + MEK162 45 mg p.o. bid) pendant 8 semaines suivi de Combo Immuno (nivolumab 1 mg/kg solution IV associé à ipilimumab 3 mg/kg solution IV toutes les 3 semaines pour 4 doses puis nivolumab 3 mg/ kg de solution IV toutes les 2 semaines) jusqu'à PD ; puis Combo Target (LGX818 450 mg p.o. od + MEK162 45 mg p.o. bid) jusqu'à PD
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LGX818 450 mg p.o. od
Autres noms:
MEK162 45 mg p.o. offre
Autres noms:
Nivolumab 1 mg/kg solution IV associé à ipilimumab 3 mg/kg solution IV toutes les 3 semaines pour 4 prises puis nivolumab 3 mg/kg solution IV toutes les 2 semaines
Autres noms:
Nivolumab 1 mg/kg solution IV associé à ipilimumab 3 mg/kg solution IV toutes les 3 semaines pour 4 prises puis nivolumab 3 mg/kg solution IV toutes les 2 semaines
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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La survie globale
Délai: Les patients inscrits recevront des médicaments à l'étude jusqu'à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable, le retrait du consentement ou le décès, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 24 mois
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La SG est définie comme le temps entre la date de randomisation et la date du décès quelle qu'en soit la cause.
Le système d'exploitation sera censuré à la dernière date à laquelle un sujet était connu pour être en vie.
Les données sur la SG seront recueillies en continu pendant que les sujets prennent les médicaments à l'étude et tous les 3 mois par contact en personne ou par téléphone après l'arrêt des médicaments à l'étude
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Les patients inscrits recevront des médicaments à l'étude jusqu'à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable, le retrait du consentement ou le décès, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 24 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie sans progression totale
Délai: Au départ (jour 1), toutes les 6 semaines jusqu'à ce que la deuxième progression de la maladie soit documentée (environ 2 ans environ)
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La SSP est définie comme le temps entre la date de randomisation et la première date de progression documentée, telle que déterminée par l'investigateur, ou le décès dû à une cause quelconque, selon la première éventualité. Les réponses tumorales seront évaluées par l'investigateur selon les critères RECIST (version 1.1) |
Au départ (jour 1), toutes les 6 semaines jusqu'à ce que la deuxième progression de la maladie soit documentée (environ 2 ans environ)
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Pourcentage de patients vivants à 2 et 3 ans ;
Délai: Période : à 24^ et 36^ mois
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Le pourcentage de patients vivants à 2 et 3 ans sera rapporté à l'aide d'intervalles de score de Wilson.
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Période : à 24^ et 36^ mois
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Meilleur taux de réponse global (BORR);
Délai: Délai : jusqu'à 24 mois
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Il sera calculé comme le pourcentage de patients de la population ITT qui ont une RC ou une RP avant tout signe de progression (tel que défini par RECIST).
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Délai : jusqu'à 24 mois
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Durée de la réponse (DoR) ;
Délai: Délai : jusqu'à 24 mois
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Il sera calculé comme le pourcentage de patients de la population ITT qui ont une RC ou une RP avant tout signe de progression (tel que défini par RECIST).
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Délai : jusqu'à 24 mois
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Toxicité des médicaments expérimentaux (IMP).
Délai: Délai : jusqu'à 24 mois
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L'innocuité et la tolérabilité seront évaluées en termes d'EI, de données de laboratoire, de données ECG, de signes vitaux et de poids, qui seront recueillis pour tous les patients.
Les EI (à la fois en termes de termes privilégiés MedDRA et de grade CTCAE), les données de laboratoire, les données ECG, les signes vitaux et le poids seront répertoriés individuellement par patient et résumés par traitement reçu.
Les modifications de l'ECG seront résumées pour chaque groupe de traitement.
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Délai : jusqu'à 24 mois
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Qualité de vie et état de santé général
Délai: Délai : jusqu'à 24 mois
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Les changements par rapport à la ligne de base du score total EQ-5D et QLQ-C30 seront résumés au moyen de méthodes statistiques descriptives.
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Délai : jusqu'à 24 mois
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Taux PSF 3 ans
Délai: Délai : jusqu'à 36 mois
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Taux PSF 3 ans ; calculé à partir de la date de randomisation ;
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Délai : jusqu'à 36 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Paolo Ascierto, MD, Fondazione Melanoma Onlus
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
14 novembre 2016
Achèvement primaire (Réel)
31 mai 2024
Achèvement de l'étude (Réel)
31 mai 2024
Dates d'inscription aux études
Première soumission
9 décembre 2015
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
11 décembre 2015
Première publication (Estimé)
16 décembre 2015
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
7 juin 2024
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
6 juin 2024
Dernière vérification
1 juin 2024
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies de la peau
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Tumeurs neuroectodermiques
- Tumeurs, cellules germinales et embryonnaires
- Tumeurs, tissu nerveux
- Tumeurs neuroendocrines
- Nevi et mélanomes
- Tumeurs cutanées
- Mélanome
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents antinéoplasiques
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire
- Nivolumab
- Ipilimumab
Autres numéros d'identification d'étude
- SECOMBIT
- 2014-004842-92 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
NON
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .