進行性多発性硬化症に対する髄腔内メトトレキサート：非盲検単群試験 (ITMTXPMS)

プロトコル 進行性多発性硬化症に対する髄腔内メトトレキサート：非盲検単群試験

はじめに 多発性硬化症 (MS) は、脱髄、軸索喪失、およびグリア瘢痕形成によって病理学的に特徴付けられます。 臨床的には、ほとんどの患者は再発寛解型 MS (RRMS) の経過をたどり、時間の経過とともに寛解せずに進行する可能性があります - 二次進行型 MS (SPMS)。 患者の約 15% は、一次進行性 (PP) と呼ばれる発症からの進行性経過をたどります (1)。 過去数十年で、主に RRMS での使用を目的としていくつかの治療法が承認されました。

SPMS の治療は、このコースの初期段階では依然として効果的かもしれませんが、SPMS の後期段階では効果がなくなります (2,3) PPMS については、現在承認された治療法はありません。 したがって、SPMS および PPMS の治療には、より効果的な治療法を開発する必要があります。

代謝拮抗剤であるメトトレキサート (MTX) は、小児急性白血病の一時的な寛解をもたらすことが判明した 1948 年以来、臨床で使用されています。 メトトレキサートは、ジヒドロ葉酸レダクターゼに不可逆的に結合して阻害し、還元型葉酸およびチミジル酸合成酵素の形成を阻害し、結果としてプリンおよびチミジル酸合成を阻害し、DNA 合成、修復、および細胞複製を妨害します。

その間接的な免疫抑制効果により、MTX は関節リウマチや乾癬などの自己免疫状態の治療に使用されます (4)。 低用量の経口 MTX (毎週 7.5 mg) は、SPMS 患者の悪化を遅らせる上で、穏やかな効果があることがわかりました (5)。

進行性MS患者では、髄膜およびVirchow-Robinスペースに濾胞性リンパ構造が存在するという証拠が蓄積されています(8)。 これらの濾胞は、疾患における CNS 炎症反応を促進する可能性があるリンパ球および樹状細胞に富んでいます。 この CNS 制限免疫応答は、全身免疫調節および免疫抑制療法の影響を受けない可能性があります。 したがって、髄腔内療法は、病的な濾胞性リンパ活動を標的とする可能性があります。

髄腔内 MTX (ITMTX) の安全性は、リンパ増殖性疾患および軟膜髄膜転移の治療に広く使用されていることによって実証されています (9)。 サディクら。 アル。進行型のMSの無反応患者の治療として髄腔内メトトレキサート（ITMTX）を使用することの実現可能性と安全性について報告しました（10）。 彼らの非盲検研究では、ITMTX が進行型の MS に有益な効果をもたらす可能性があり、深刻な有害事象もなく忍容性が良好であることがわかりました。

昨年、治験責任医師は、提案されたプロトコルに従って、IT MTX で 8 人の患者を治療しました。 今まで、これらの患者は重大な有害事象なしに IT MTX の 1-3 療法を受けています。 報告された有害事象は、治療後数日間の疲労と軽度の頭痛でした。

目的 研究者の目的は、進行性MS患者における髄腔内メトトレキサート投与の有効性、安全性および忍容性を評価することです。

方法 研究集団 30 人の進行性 MS 患者 包含基準

• 年齢 18 ～ 750 歳
• -マクドナルド基準2010によるMSの臨床的に確定診断。
• -確認された拡張障害ステータススケール（EDSS）の進行によって定義される進行性疾患形態 登録前の6か月で少なくとも0.5ポイント以上の再発はありません。

除外基準

• 妊娠
• アクティブな感染
• 悪性腫瘍、心臓病、その他の自己免疫疾患などの重大な関連疾患。
• -MTXに対する既知のアレルギー。
• WBC<4000細胞/μL
• Lym<800 細胞/μL
• -登録の3か月前にフィンゴリモドまたはナタリズマブで治療された

治療 医師は、腰椎穿刺針を介して、デキサメタゾン 4 mg を含む 0.9% 塩化ナトリウムで最大 4 mg/mL の濃度に希釈した MTX 12.5 mg を投与します。 これらの用量は、MTX による IT 治療の標準用量です。

治療は 3 か月間隔で 1 年間スケジュールされます。1 年間で合計 4 回の治療が行われます。

血液学的抑制のレベルを評価するために、各治療の前に差のあるCBCが得られます。

評価 A. 患者は、担当医師以外の医師によって 3 か月ごとに次の項目で評価されます。 25 FW 、9 PHT、Symbol Digit Modalities Test (SDMT)、疲労スケール (FSS)、うつ病スケール (BDI)。 訪問のたびに、患者は有害事象（AE）について尋ねられ、訪問の間に彼が経験するすべてのAE /医学的苦情を私たちに報告するように指示されます.

AEは、解決まで、または研究の完了まで、どちらか早い方まで追跡されます。 すべての重篤な有害事象 (SAE) は、事象が解決するまで、状態が安定するまで、事象が別の方法で説明されるまで、または被験者が追跡できなくなるまで追跡されます。 調査員は、フォローアップに、SAE の性質および/または因果関係を解明するために合理的に示される補足調査が含まれていることを確認する責任があります。 SAE に関するフォローアップ情報は、24 時間以内にヘルシンキ委員会に報告する必要があります。

治療 医師は、腰椎穿刺針を介して、デキサメタゾン 4 mg を含む 0.9% 塩化ナトリウムで最大 4 mg/mL の濃度に希釈した MTX 12.5 mg を投与します。 これらの用量は、MTX による IT 治療の標準用量です。

治療は 3 か月間隔で 1 年間スケジュールされます。1 年間で合計 4 回の治療が行われます。

血液学的抑制のレベルを評価するために、各治療の前に差のあるCBCが得られます。

臨床検査 手順を実行するためのインフォームド コンセントを得た後、医師は 25 ゲージの針で腰椎穿刺を行い、脳脊髄液 (CSF) サンプルを取得して、細胞数と分画、タンパク質とグルコース濃度、オリゴクローナル バンドなどのパラメーターを分析します。 、IgG 濃度、CD3+、CD20+、CD14+ 細胞サブセットのフローサイトメトリーによる細胞分析、および次のようないくつかの可溶性メディエーターの測定: CXCL13、CD23、軽鎖、TNFa、IFNg、IL-17、IL-2、IL-10、 BDNFとニューロフィラメントはELISAで研究されます

MRI スキャン 脳 MRI スキャンは、各治療の 1 週間前に行われます。 MRI プロトコルには、次のシーケンスが含まれます: T1、T2、FLAIR、T1、ガドリニウム、DTI。