Dokanałowy metotreksat dla postępującego stwardnienia rozsianego: Otwarta Etykieta Jednoramienne Studium (ITMTXPMS)

Protokół Dooponowy Metotreksat dla Postępującego Stwardnienia Rozsianego: Otwarta Etykieta Jednoramienne Studium

Wprowadzenie Stwardnienie rozsiane (SM) patologicznie charakteryzuje się demielinizacją, utratą aksonów i tworzeniem się blizn glejowych. Klinicznie, większość pacjentów ma rzutowo-remisyjny przebieg SM (RRMS), który z czasem może postępować bez remisji – wtórnie postępujące SM (SPMS). Około 15% pacjentów ma od początku postępujący przebieg, który nazywa się pierwotnie postępującym (PP) (1). W ostatnich dziesięcioleciach zatwierdzono kilka terapii, głównie do stosowania w RRMS.

Leczenie SPMS może być nadal skuteczne we wczesnej fazie tego kursu, ale staje się nieskuteczne w późniejszej fazie SPMS (2,3) W przypadku PPMS nie ma obecnie zatwierdzonego leczenia. W związku z tym należy opracować skuteczniejsze terapie do leczenia SPMS i PPMS.

Metotreksat (MTX), antymetabolit, jest stosowany klinicznie od 1948 r., kiedy to stwierdzono, że powoduje tymczasową remisję ostrej białaczki dziecięcej. Metotreksat nieodwracalnie wiąże się i hamuje reduktazę dihydrofolianową, hamując tworzenie zredukowanego kwasu foliowego i syntetazy tymidylanowej, co powoduje hamowanie syntezy kwasu purynowego i tymidylowego, zakłócając w ten sposób syntezę DNA, naprawę i replikację komórkową.

Ze względu na swoje pośrednie działanie immunosupresyjne, MTX jest stosowany w leczeniu chorób autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i łuszczyca (4). Stwierdzono, że doustna dawka MTX w małej dawce (7,5 mg tygodniowo) jest umiarkowanie skuteczna w spowalnianiu pogorszenia stanu u pacjentów z SPMS (5).

Istnieje coraz więcej dowodów na to, że u pacjentów z postępującym stwardnieniem rozsianym w oponach mózgowych iw przestrzeniach Virchowa-Robina znajdują się pęcherzykowe struktury limfoidalne (8). Pęcherzyki te są wzbogacone w limfocyty i komórki dendrytyczne, które mogą kierować odpowiedziami zapalnymi OUN w chorobie. Na tę ograniczoną odpowiedź immunologiczną ośrodkowego układu nerwowego może nie wpływać ogólnoustrojowa immunomodulacja i terapie immunosupresyjne. Dlatego terapia dooponowa może być ukierunkowana na patologiczną aktywność limfoidalną grudek.

Bezpieczeństwo dokanałowego MTX (ITMTX) wykazano poprzez jego szerokie zastosowanie w leczeniu chorób limfoproliferacyjnych i przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych (9). Sadik i in. Glin. donieśli o wykonalności i bezpieczeństwie stosowania dokanałowego metotreksatu (ITMTX) w leczeniu niereagujących pacjentów z postępującymi postaciami SM (10). W swoim otwartym badaniu stwierdzili, że ITMTX może mieć korzystny wpływ na postępujące formy SM i że jest dobrze tolerowany bez poważnych działań niepożądanych.

W ciągu ostatniego roku badacze leczyli IT MTX 8 pacjentów zgodnie z proponowanym protokołem. Do chwili obecnej chorzy ci otrzymali 1-3 terapie IT MTX bez istotnego zdarzenia niepożądanego. Zgłoszonymi zdarzeniami niepożądanymi były: kilkudniowe zmęczenie po terapii oraz łagodny ból głowy.

Cel Celem badaczy jest ocena skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji dokanałowego podawania metotreksatu u pacjentów z postępującym SM.

Metody Badanie Populacja 30 pacjentów z postępującym SM Kryteria włączenia

• Wiek 18-750 lat
• Klinicznie określona diagnoza stwardnienia rozsianego według kryteriów McDonalda 2010.
• Postępująca postać choroby zdefiniowana przez potwierdzoną progresję stanu niesprawności w rozszerzonej skali (EDSS) bez nawrotów o co najmniej 0,5 punktu lub więcej w ciągu sześciu miesięcy przed włączeniem.

Kryteria wyłączenia

• Ciąża
• Aktywna infekcja
• Istotny powiązany stan medyczny, taki jak nowotwór złośliwy, choroba serca lub współistniejąca inna choroba autoimmunologiczna.
• Znana alergia na MTX.
• WBC<4000 komórek/µL
• Lym<800 komórek/µL
• Leczony fingolimodem lub natalizumabem 3 miesiące przed włączeniem

Leczenie Lekarz poda 12,5 mg MTX rozcieńczonego do stężenia do 4 mg/ml w 0,9% chlorku sodu z 4 mg deksametazonu przez igłę do nakłucia lędźwiowego. Dawki te są standardowymi dawkami leczenia IT MTX.

Zabiegi będą zaplanowane w odstępie 3 miesięcy przez 1 rok. Łącznie 4 zabiegi w ciągu 1 roku.

CBC z rozróżnieniem zostanie wykonane przed każdym zabiegiem w celu oceny poziomu supresji hematologicznej.

Ocena A. Pacjenci będą oceniani co 3 miesiące przez lekarza innego niż ich lekarz prowadzący za pomocą: Rozszerzonej Skali Stanu Niepełnosprawności Kurtzkego (EDSS). 25 FW , 9 PHT, Test modalności symboli cyfrowych (SDMT), skala zmęczenia (FSS) i skala depresji (BDI). Na każdej wizycie pacjent zostanie zapytany o zdarzenia niepożądane (AE) i zostanie poinstruowany, aby zgłaszać nam każde zdarzenie niepożądane/skargę medyczną, której doświadczy pomiędzy wizytami.

Zdarzenia niepożądane będą obserwowane aż do ich rozwiązania lub zakończenia badania, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane (SAE) będą obserwowane do momentu ustąpienia zdarzenia, ustabilizowania się stanu, wyjaśnienia zdarzenia w inny sposób lub utraty pacjenta z obserwacji. Badacz jest odpowiedzialny za zapewnienie, że obserwacja obejmuje wszelkie dodatkowe badania, jakie mogą być racjonalnie wskazane w celu wyjaśnienia charakteru i/lub związku przyczynowego SAE. Wszelkie dalsze informacje dotyczące SAE należy zgłaszać komitetowi helsińskiemu w ciągu 24 godzin.

Leczenie Lekarz poda 12,5 mg MTX rozcieńczonego do stężenia do 4 mg/ml w 0,9% chlorku sodu z 4 mg deksametazonu przez igłę do nakłucia lędźwiowego. Dawki te są standardowymi dawkami leczenia IT MTX.

Zabiegi będą zaplanowane w odstępie 3 miesięcy przez 1 rok. Łącznie 4 zabiegi w ciągu 1 roku.

CBC z rozróżnieniem zostanie wykonane przed każdym zabiegiem w celu oceny poziomu supresji hematologicznej.

Badanie laboratoryjne Po uzyskaniu świadomej zgody na wykonanie zabiegu, lekarz wykona nakłucie lędźwiowe igłą o rozmiarze 25 G i pobierze próbkę płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) i zanalizuje parametry takie jak liczba i różnicowanie komórek, stężenie białka i glukozy, prążki oligoklonalne , stężenie IgG, analiza komórkowa metodą cytometrii przepływowej dla podzbiorów komórek CD3+, CD20+, CD14+ oraz pomiar kilku rozpuszczalnych mediatorów, takich jak: CXCL13, CD23, łańcuchy lekkie, TNFa, IFNg, IL-17, IL-2, IL-10, BDNF i neurofilamenty będą badane metodą ELISA

Badanie MRI MRI mózgu zostanie wykonane w ciągu 1 tygodnia przed każdym zabiegiem. Protokół MRI obejmuje następujące sekwencje: T1, T2, FLAIR, T1 będzie gadolin, DTI.