진행성 다발성 경화증에 대한 척수강내 메토트렉세이트: 오픈 라벨 단일 암 연구 (ITMTXPMS)

진행성 다발성 경화증에 대한 척수강내 메토트렉세이트 프로토콜: 오픈 라벨 단일 암 연구

서론 다발성 경화증(MS)은 탈수초화, 축삭 소실 및 신경교 흉터 형성을 병리학적으로 특징짓습니다. 임상적으로 대부분의 환자는 시간이 지남에 따라 차도 없이 진행될 수 있는 재발-완화 과정의 MS(RRMS), 즉 이차 진행성 MS(SPMS)를 가지고 있습니다. 환자의 약 15%는 초기 진행성(PP)(1)이라고 하는 진행성 경과를 보입니다. 지난 수십 년 동안 주로 RRMS에 사용하기 위해 여러 치료법이 승인되었습니다.

SPMS에 대한 치료는 이 과정의 초기 단계에서는 여전히 효과적일 수 있지만 SPMS의 후기 단계에서는 효과가 없게 됩니다(2,3) PPMS의 경우 현재 승인된 치료법이 없습니다. 따라서 SPMS 및 PPMS의 치료를 위해 보다 효과적인 치료법이 개발되어야 합니다.

항대사물질인 메토트렉세이트(MTX)는 1948년 급성소아백혈병을 일시적으로 완화시키는 것으로 밝혀진 이후 임상에서 사용되어 왔다. Methotrexate는 환원된 엽산의 형성을 억제하는 dihydrofolate reductase와 thymidylate synthetase에 비가역적으로 결합하여 억제하여 purine과 thymidylic acid 합성을 억제하여 DNA 합성, 복구 및 세포 복제를 방해합니다.

간접적인 면역 억제 효과 때문에 MTX는 류마티스 관절염 및 건선과 같은 자가 면역 상태를 치료하는 데 사용됩니다(4). 저용량 경구 MTX(매주 7.5mg)는 SPMS 환자의 악화를 늦추는 데 약간 효과적인 것으로 나타났습니다(5).

진행성 다발성 경화증 환자의 뇌척수막과 Virchow-Robin 공간에 여포성 림프 구조가 있다는 증거가 축적되고 있습니다(8). 이러한 여포는 질병에서 CNS 염증 반응을 유도할 수 있는 림프구 및 수지상 세포가 풍부합니다. 이 CNS 제한된 면역 반응은 전신 면역 조절 및 면역 억제 요법에 의해 영향을 받지 않을 수 있습니다. 따라서 척수강내 요법은 병리학적 여포성 림프 활성을 표적으로 할 수 있습니다.

Intrathecal MTX(ITMTX)의 안전성은 림프증식성 질환 및 연수막 전이 치료에 광범위하게 사용됨으로써 입증되었습니다(9). Sadik et. 알. MS(10)의 진행성 형태의 반응이 없는 환자를 위한 치료법으로 척수강내 메토트렉세이트(ITMTX) 사용의 타당성과 안전성에 대해 보고했습니다. 오픈 라벨 연구에서 그들은 ITMTX가 MS의 진행성 형태에 유익한 효과를 가질 수 있으며 심각한 부작용 없이 내약성이 우수하다는 것을 발견했습니다.

작년에 연구자들은 제안된 프로토콜에 따라 IT MTX로 8명의 환자를 치료했습니다. 지금까지 이 환자들은 심각한 부작용 없이 IT MTX의 1-3가지 요법을 받았습니다. 부작용은 다음과 같습니다: 치료 후 며칠 동안의 피로 및 경미한 두통.

목적 연구자의 목표는 진행성 MS 환자에서 척수강내 메토트렉세이트 투여의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하는 것입니다.

방법 연구 모집단 30명의 진행성 MS 환자 포함 기준

• 18-750세
• McDonald 기준 2010에 따른 MS의 임상적으로 확실한 진단.
• 등록 전 6개월 동안 최소 0.5점 이상 재발 없이 확증된 확장 장애 상태 척도(EDSS) 진행으로 정의되는 진행성 질환 형태.

제외 기준

• 임신
• 활성 감염
• 악성 종양, 심장병 또는 기타 자가면역 질환과 같은 유의미한 관련 의학적 상태.
• MTX에 대한 알려진 알레르기.
• WBC<4000 세포/μL
• Lym<800 세포/µL
• 등록 3개월 전에 핀골리모드 또는 나탈리주맙으로 치료받은 경우

치료 의사는 4mg Dexamethasone과 함께 0.9% 염화나트륨에 최대 4mg/mL의 농도로 희석된 MTX 12.5mg을 요추 천자 바늘을 통해 투여합니다. 이 용량은 MTX를 사용한 IT 치료의 표준 용량입니다.

치료는 1년 동안 3개월 간격으로 계획됩니다. 1년에 총 4번의 치료가 이루어집니다.

혈액 억제 수준을 평가하기 위해 각각의 치료 전에 감별 CBC를 얻을 것입니다.

평가 A. 치료 의사가 아닌 다른 의사가 Kurtzke 확장 장애 상태 척도(EDSS)를 사용하여 환자를 3개월마다 평가합니다. 25 FW , 9 PHT, SDMT(Symbol Digit Modalities Test), FSS(Fatigue Scale) 및 BDI(Depression Scale). 각각의 방문에서 환자는 부작용(AE)에 대해 질문을 받고 방문 사이에 경험하게 될 모든 AE/의학적 불만을 보고하도록 지시받을 것입니다.

해결될 때까지 또는 연구가 완료될 때까지 AE를 추적할 것입니다. 모든 심각한 부작용(SAE)은 사건이 해결될 때까지, 상태가 안정될 때까지, 사건이 달리 설명될 때까지 또는 대상이 후속 조치를 잃을 때까지 추적될 것입니다. 조사관은 SAE의 특성 및/또는 인과 관계를 밝히기 위해 합리적으로 표시될 수 있는 추가 조사가 후속 조사에 포함되도록 할 책임이 있습니다. SAE에 관한 후속 정보는 24시간 이내에 헬싱키 위원회에 보고해야 합니다.

치료 의사는 4mg Dexamethasone과 함께 0.9% 염화나트륨에 최대 4mg/mL의 농도로 희석된 MTX 12.5mg을 요추 천자 바늘을 통해 투여합니다. 이 용량은 MTX를 사용한 IT 치료의 표준 용량입니다.

치료는 1년 동안 3개월 간격으로 계획됩니다. 1년에 총 4번의 치료가 이루어집니다.

혈액 억제 수준을 평가하기 위해 각각의 치료 전에 감별 CBC를 얻을 것입니다.

검사실 검사 절차 수행에 대한 정보에 입각한 동의를 얻은 후 의사는 25게이지 바늘로 요추 천자를 시행하고 뇌척수액(CSF) 샘플을 채취하여 세포 수 및 차이, 단백질 및 포도당 농도, 올리고클론 밴드를 포함한 매개변수를 분석합니다. , IgG 농도, CD3+, CD20+, CD14+ 세포 하위 집합에 대한 유세포 분석을 통한 세포 분석, CXCL13, CD23, 경쇄, TNFa, IFNg, IL-17, IL-2, IL-10, BDNF와 Neurofilaments는 ELISA에 의해 연구될 것입니다.

MRI 스캔 뇌 MRI 스캔은 각 치료 전 1주일 이내에 수행됩니다. MRI 프로토콜에는 다음 시퀀스가 ​​포함됩니다. T1, T2, FLAIR, T1은 가돌리늄, DTI입니다.