Интратекальный метотрексат при прогрессирующем рассеянном склерозе: открытое исследование с одной группой (ITMTXPMS)

Протокол Интратекальное введение метотрексата при прогрессирующем рассеянном склерозе: открытое исследование с одной группой

Введение Рассеянный склероз (РС) патологически характеризуется демиелинизацией, потерей аксонов и образованием глиальных рубцов. Клинически у большинства пациентов наблюдается рецидивирующе-ремиттирующее течение рассеянного склероза (РРРС), которое со временем может стать прогрессирующим без ремиссий — вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (ВПРС). Около 15% пациентов имеют прогрессирующее течение с самого начала, которое называется первично-прогрессирующим (ПП) (1). В последние десятилетия несколько методов лечения были одобрены в основном для использования при RRMS.

Лечение ВПРС может быть эффективным на ранней стадии этого курса, но становится неэффективным на более поздней стадии ВПРС (2,3). Для ППРС в настоящее время нет одобренного лечения. Таким образом, необходимо разработать более эффективные методы лечения SPMS и PPMS.

Метотрексат (MTX), антиметаболит, используется в клинической практике с 1948 года, когда было обнаружено, что он вызывает временную ремиссию острого детского лейкоза. Метотрексат необратимо связывается с дигидрофолатредуктазой и ингибирует ее, подавляя образование восстановленного фолиевой кислоты, и тимидилатсинтетазу, что приводит к ингибированию синтеза пуриновой и тимидиловой кислот, тем самым нарушая синтез ДНК, репарацию и клеточную репликацию.

Из-за своего непрямого иммунодепрессивного действия метотрексат используется для лечения аутоиммунных состояний, таких как ревматоидный артрит и псориаз (4). Было обнаружено, что низкие дозы перорального метотрексата (7,5 мг в неделю) умеренно эффективны в замедлении ухудшения состояния у пациентов с ВПРС (5).

Накапливаются данные о том, что у больных с прогрессирующим РС имеются фолликулярные лимфоидные структуры в мозговых оболочках и в пространствах Вирхова-Робена (8). Эти фолликулы обогащены лимфоцитами и дендритными клетками, которые могут вызывать воспалительные реакции ЦНС при заболевании. Этот ограниченный ЦНС иммунный ответ может не зависеть от системной иммуномодуляции и иммуносупрессивной терапии. Следовательно, интратекальная терапия может быть нацелена на патологическую фолликулярную лимфоидную активность.

Безопасность интратекального метотрексата (ИТМТХ) была продемонстрирована его широким применением при лечении лимфопролиферативных заболеваний и лептоменингеальных метастазов (9). Садик и др. Ал. сообщили о целесообразности и безопасности интратекального применения метотрексата (ITMTX) в качестве лечения невосприимчивых пациентов с прогрессирующими формами РС (10). В своем открытом исследовании они обнаружили, что ITMTX может иметь положительный эффект при прогрессирующих формах рассеянного склероза и что он хорошо переносится без серьезных побочных эффектов.

В прошлом году исследователи пролечили 8 пациентов с ИТ метотрексатом по предложенному протоколу. До сих пор эти пациенты получали 1-3 курса лечения ИТ метотрексатом без значительных нежелательных явлений. Сообщалось о нежелательных явлениях: усталость в течение нескольких дней после терапии и легкая головная боль.

Цель Целью исследователей является оценка эффективности, безопасности и переносимости интратекального введения метотрексата у пациентов с прогрессирующим РС.

Методы Популяция исследования 30 пациентов с прогрессирующим РС Критерии включения

• Возраст 18-750 лет
• Клинически достоверный диагноз РС по критериям McDonald 2010.
• Прогрессирующая форма заболевания, определяемая подтвержденным прогрессированием по расширенной шкале статуса инвалидности (EDSS) без рецидива не менее чем на 0,5 балла или более за шесть месяцев до включения в исследование.

Критерий исключения

• Беременность
• Активная инфекция
• Серьезное сопутствующее заболевание, такое как злокачественное новообразование, болезнь сердца или сопутствующие другие аутоиммунные заболевания.
• Известная аллергия на метотрексат.
• WBC<4000 клеток/мкл
• Lym<800 клеток/мкл
• Лечение финголимодом или натализумабом за 3 месяца до включения в исследование

Лечение Врач введет 12,5 мг метотрексата, разведенного до концентрации до 4 мг/мл в 0,9% растворе хлорида натрия с 4 мг дексаметазона, через иглу для люмбальной пункции. Эти дозы являются стандартными дозами ИТ-терапии метотрексатом.

Лечение будет запланировано с интервалом в 3 месяца в течение 1 года. Всего 4 процедуры в течение 1 года.

ОАК с дифференциалом будет получен перед каждым лечением для оценки уровня гематологической супрессии.

Оценка A. Пациенты будут оцениваться каждые 3 месяца врачом, не являющимся их лечащим врачом, с использованием следующего: Расширенная шкала статуса инвалидности Kurtzke (EDSS). 25 FW , 9 PHT, тест модальностей символьных цифр (SDMT), шкала усталости (FSS) и шкала депрессии (BDI). Во время каждого визита пациента будут спрашивать о нежелательных явлениях (НЯ), и он будет проинструктирован сообщать нам о каждом НЯ/медицинской жалобе, с которой он столкнется между визитами.

НЯ будут сопровождать до разрешения или до завершения исследования, в зависимости от того, что наступит раньше. Все серьезные нежелательные явления (СНЯ) будут наблюдаться до разрешения события, до стабилизации состояния, до тех пор, пока событие не будет объяснено иначе, или до тех пор, пока субъект не будет потерян для последующего наблюдения. Исследователь несет ответственность за обеспечение того, чтобы последующее наблюдение включало любые дополнительные исследования, которые могут быть обоснованно показаны для выяснения характера и/или причинно-следственной связи СНЯ. Любая последующая информация о СНЯ должна быть передана в Хельсинкский комитет в течение 24 часов.

Лечение Врач введет 12,5 мг метотрексата, разведенного до концентрации до 4 мг/мл в 0,9% растворе хлорида натрия с 4 мг дексаметазона, через иглу для люмбальной пункции. Эти дозы являются стандартными дозами ИТ-терапии метотрексатом.

Лечение будет запланировано с интервалом в 3 месяца в течение 1 года. Всего 4 процедуры в течение 1 года.

ОАК с дифференциалом будет получен перед каждым лечением для оценки уровня гематологической супрессии.

Лабораторный анализ После получения информированного согласия на выполнение процедуры врач проведет люмбальную пункцию иглой 25 калибра, получит образец спинномозговой жидкости (ЦСЖ) и проанализирует параметры, включая количество и дифференциал клеток, концентрацию белка и глюкозы, олигоклональные полосы. , концентрация IgG, клеточный анализ с помощью проточной цитометрии для субпопуляций клеток CD3+, CD20+, CD14+ и измерение нескольких растворимых медиаторов, таких как: CXCL13, CD23, легкие цепи, TNFa, IFNg, IL-17, IL-2, IL-10, BDNF и нейрофиламенты будут изучаться с помощью ИФА

МРТ-сканирование МРТ головного мозга будет проводиться в течение 1 недели перед каждой процедурой. Протокол МРТ включает следующие последовательности: Т1, Т2, FLAIR, Т1, гадолиний, ДТИ.