Intratekal methotrexat til progressiv multipel sklerose: et åbent enkeltarmsstudie (ITMTXPMS)

Protokol intrathekal methotrexat til progressiv multipel sklerose: et åbent enkeltarmsstudie

Introduktion Multipel sklerose (MS) er patologisk karakteriseret ved demyelinisering, aksonalt tab og gliaardannelse. Klinisk har de fleste patienter et recidiverende-remitterende forløb af MS (RRMS), der med tiden kan blive progressivt uden remissioner – en sekundær progressiv MS (SPMS). Omkring 15 % af patienterne har et progressivt forløb fra starten, som kaldes primært progressivt (PP) (1). I de seneste årtier er flere behandlinger blevet godkendt hovedsageligt til brug i RRMS.

Behandlinger for SPMS kan stadig være effektive i den tidlige fase af dette forløb, men de bliver ineffektive for den senere fase af SPMS (2,3) For PPMS er der i øjeblikket ingen godkendt behandling. Der skal således udvikles mere effektive terapier til behandling af SPMS og PPMS.

Methotrexat (MTX), en anti-metabolit, har været i klinisk brug siden 1948, da det viste sig at producere midlertidig remission af akut børneleukæmi. Methotrexat binder sig irreversibelt til og hæmmer dihydrofolatreduktase, hvilket hæmmer dannelsen af ​​reduceret folat og thymidylatsyntetase, hvilket resulterer i hæmning af purin- og thymidylsyresyntese, hvilket interfererer med DNA-syntese, reparation og cellulær replikation.

På grund af dets indirekte immunsuppressive virkninger anvendes MTX til behandling af autoimmune tilstande såsom leddegigt og psoriasis (4). Lavdosis oral MTX (7,5 mg ugentligt) viste sig at være mildt effektiv til at bremse forværringen hos patienter med SPMS (5).

Der er akkumulerende beviser for, at der hos progressive MS-patienter er follikulære lymfoide strukturer i meninges og i Virchow-Robin-rummene (8). Disse follikler er beriget med lymfocytter og dendritiske celler, som kan drive CNS-inflammatoriske reaktioner i sygdommen. Dette CNS-begrænsede immunrespons kan være upåvirket af systemisk immunmodulering og immunsuppressive terapier. Derfor kan intratekal terapi målrettes mod den patologiske follikulære lymfoide aktivitet.

Sikkerheden ved intratekal MTX (ITMTX) er blevet påvist ved dens udbredte anvendelse til behandling af lymfoproliferative sygdomme og leptomeningeale metastaser (9). Sadik et. Al. rapporteret om gennemførligheden og sikkerheden ved at bruge intratekal methotrexat (ITMTX) som behandling for ikke-responderende patienter med progressive former for MS (10). I deres åbne undersøgelse fandt de ud af, at ITMTX kan have en gavnlig effekt ved progressive former for MS, og at det var godt tolereret uden alvorlige bivirkninger.

I det sidste år har efterforskerne behandlet 8 patienter med IT MTX i henhold til den foreslåede protokol. Indtil nu har disse patienter modtaget 1-3 behandlinger med IT MTX uden signifikant bivirkning. Bivirkningerne blev rapporteret var: træthed i flere dage efter behandling og mild hovedpine.

Formål Undersøgernes mål er at evaluere effektiviteten, sikkerheden og tolerabiliteten af ​​intrathekal methotrexatadministration hos progressive MS-patienter.

Metodeundersøgelse Population 30 progressive MS-patienter Inklusionskriterier

• Alder 18-750 år
• Klinisk sikker diagnose af MS i henhold til McDonald-kriterier 2010.
• Progressiv sygdomsform defineret ved bekræftet udvidet handicapstatusskala (EDSS) progression uden tilbagefald med mindst 0,5 point eller mere i de seks måneder forud for indskrivning.

Eksklusionskriterier

• Graviditet
• Aktiv infektion
• Betydelig associeret medicinsk tilstand såsom malignitet, hjertesygdom eller samtidig anden autoimmun tilstand.
• Kendt allergi over for MTX.
• WBC <4000 celler/µL
• Lym<800 celler/µL
• Behandlet med fingolimod eller natalizumab 3 måneder før indskrivning

Behandling Lægen vil administrere 12,5 mg MTX fortyndet til en koncentration på op til 4 mg/ml i 0,9 procent natriumchlorid med 4 mg dexamethason via lumbal punkturnål. Disse doser er standarddoser af IT-behandling med MTX.

Behandlinger vil blive planlagt med 3 måneders mellemrum i 1 år. I alt 4 behandlinger på 1 år.

En CBC med differential vil blive opnået før hver behandling for at vurdere niveauet af hæmatologisk suppression.

Evaluering A. Patienterne vil blive evalueret hver 3. måned af en anden læge end deres behandlende læge med følgende: Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS). 25 FW , 9 PHT, Symbol Digit Modalities Test (SDMT), træthedsskala (FSS) og depressionsskala (BDI). Ved hvert af besøgene vil patienten blive spurgt om bivirkninger (AE) og vil blive bedt om at rapportere os hver AE/lægeklage, han vil opleve mellem besøgene.

AE'er vil blive fulgt indtil opløsning eller gennem afslutning af undersøgelsen, alt efter hvad der kommer først. Alle alvorlige bivirkninger (SAE'er) vil blive fulgt indtil hændelsen er løst, indtil tilstanden stabiliserer sig, indtil hændelsen er forklaret på anden måde, eller indtil forsøgspersonen er mistet til opfølgning. Efterforskeren er ansvarlig for at sikre, at opfølgningen omfatter eventuelle supplerende undersøgelser, som med rimelighed kan indikeres for at belyse arten og/eller årsagssammenhængen af ​​SAE. Enhver opfølgningsinformation vedrørende SAE skal rapporteres til Helsinki-komiteen inden for 24 timer.

Behandling Lægen vil administrere 12,5 mg MTX fortyndet til en koncentration på op til 4 mg/ml i 0,9 procent natriumchlorid med 4 mg dexamethason via lumbal punkturnål. Disse doser er standarddoser af IT-behandling med MTX.

Behandlinger vil blive planlagt med 3 måneders mellemrum i 1 år. I alt 4 behandlinger på 1 år.

En CBC med differential vil blive opnået før hver behandling for at vurdere niveauet af hæmatologisk suppression.

Laboratorietest Efter at have opnået informeret samtykke til at udføre proceduren, vil en læge udføre en lumbalpunktur med en 25 gauge nål, og cerebrospinalvæske (CSF) prøve vil blive udtaget og analyseret for parametre, herunder celletal og differential, protein- og glucosekoncentration, oligoklonale bånd , IgG-koncentration, cellulær analyse ved flowcytometri for CD3+, CD20+, CD14+ celleundersæt og måling af flere opløselige mediatorer såsom: CXCL13, CD23, lette kæder, TNFa, IFNg, IL-17, IL-2, IL-10, BDNF og neurofilamenter vil blive undersøgt ved ELISA

MR-skanning Hjerne-MR-scanning vil blive foretaget inden for 1 uge før hver behandling. MR-protokollen inkluderer følgende sekvenser: T1, T2, FLAIR, T1 vil gadolinium, DTI.