Metotrexato intratecal para esclerose múltipla progressiva: um estudo aberto de braço único (ITMTXPMS)

Protocolo Metotrexato Intratecal para Esclerose Múltipla Progressiva: Um Estudo Aberto de Braço Único

Introdução A esclerose múltipla (EM) é caracterizada patologicamente por desmielinização, perda axonal e formação de cicatriz glial. Clinicamente, a maioria dos pacientes tem um curso remitente-recorrente de EM (EMRR) que ao longo do tempo pode se tornar progressivo sem remissões - uma EM secundária progressiva (EMSP). Cerca de 15% dos pacientes apresentam um curso progressivo desde o início, denominado primário progressivo (PP) (1). Nas últimas décadas, vários tratamentos foram aprovados principalmente para uso em EMRR.

Os tratamentos para EMSP ainda podem ser eficazes para a fase inicial deste curso, mas tornam-se ineficazes para a fase posterior de EMSP (2,3) Para EMPP, atualmente não há tratamento aprovado. Assim, terapias mais eficazes precisam ser desenvolvidas para o tratamento de EMSP e EMPP.

O metotrexato (MTX), um antimetabólito, está em uso clínico desde 1948, quando se descobriu que produzia remissão temporária da leucemia infantil aguda. O metotrexato se liga irreversivelmente e inibe a dihidrofolato redutase, inibindo a formação de folato reduzido e timidilato sintetase, resultando na inibição da síntese de purina e ácido timidílico, interferindo assim na síntese, reparo e replicação celular do DNA.

Por causa de seus efeitos imunossupressores indiretos, o MTX é usado no tratamento de condições autoimunes, como artrite reumatoide e psoríase (4). Verificou-se que MTX oral em baixa dose (7,5 mg semanalmente) é levemente eficaz em retardar a deterioração em pacientes com EMSP (5).

Há evidências acumuladas de que em pacientes com EM progressiva existem estruturas linfoides foliculares nas meninges e nos espaços de Virchow-Robin (8). Esses folículos são enriquecidos em linfócitos e células dendríticas que podem conduzir as respostas inflamatórias do SNC na doença. Essa resposta imune restrita ao SNC pode não ser afetada pela imunomodulação sistêmica e terapias imunossupressoras. Portanto, a terapia intratecal pode ter como alvo a atividade linfoide folicular patológica.

A segurança do MTX intratecal (ITMTX) foi demonstrada por seu uso generalizado no tratamento de doenças linfoproliferativas e metástases leptomeníngeas (9). Sadik et. al. relataram sobre a viabilidade e segurança do uso de metotrexato intratecal (ITMTX) como tratamento para pacientes não responsivos com formas progressivas de EM (10). Em seu estudo aberto, eles descobriram que ITMTX pode ter um efeito benéfico em formas progressivas de EM e que foi bem tolerado sem eventos adversos graves.

No ano passado, os investigadores trataram 8 pacientes com MTX IT de acordo com o protocolo proposto. Até agora, esses pacientes recebem 1-3 terapias de MTX IT sem eventos adversos significativos. Os eventos adversos relatados foram: fadiga por vários dias após a terapia e dor de cabeça leve.

Objetivo O objetivo dos investigadores é avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade da administração intratecal de metotrexato em pacientes com EM progressiva.

Métodos População do estudo 30 pacientes com EM progressiva Critérios de inclusão

• Idade 18-750 anos
• Diagnóstico clinicamente definitivo de EM de acordo com os critérios de McDonald 2010.
• Forma progressiva da doença definida pela progressão da escala de status de incapacidade expandida (EDSS) confirmada sem recaída em pelo menos 0,5 ponto ou mais nos seis meses anteriores à inscrição.

Critério de exclusão

• Gravidez
• infecção ativa
• Condição médica associada significativa, como malignidade, doença cardíaca ou outra condição autoimune concomitante.
• Alergia conhecida ao MTX.
• WBC <4000 células/µL
• Lym <800 células/µL
• Tratado com fingolimode ou natalizumabe 3 meses antes da inscrição

Tratamento O médico administrará 12,5 mg de MTX diluído em uma concentração de até 4 mg/mL em cloreto de sódio 0,9 por cento com 4 mg de Dexametasona via agulha de punção lombar. Essas doses são doses padrão de tratamento IT com MTX.

Os tratamentos serão agendados com 3 meses de intervalo por 1 ano. Um total de 4 tratamentos em 1 ano.

Um hemograma com diferencial será obtido antes de cada tratamento para avaliar o nível de supressão hematológica.

Avaliação A. Os pacientes serão avaliados a cada 3 meses por um médico diferente do médico assistente com o seguinte: Escala Expandida de Status de Incapacidade de Kurtzke (EDSS). 25 FW , 9 PHT, Symbol Digit Modalities Test (SDMT), escala de fadiga (FSS) e escala de depressão (BDI). Em cada uma das visitas, o paciente será questionado sobre eventos adversos (EA) e será instruído a nos relatar todos os EA/queixa médica que apresentar entre as visitas.

Os EAs serão acompanhados até a resolução ou conclusão do estudo, o que ocorrer primeiro. Todos os eventos adversos graves (SAEs) serão acompanhados até a resolução do evento, até que a condição se estabilize, até que o evento seja explicado de outra forma ou até que o assunto seja perdido no acompanhamento. O investigador é responsável por garantir que o acompanhamento inclua quaisquer investigações suplementares que possam ser razoavelmente indicadas para elucidar a natureza e/ou causalidade do SAE. Qualquer informação de acompanhamento sobre SAEs deve ser relatada ao comitê de Helsinque dentro de 24 horas.

Tratamento O médico administrará 12,5 mg de MTX diluído em uma concentração de até 4 mg/mL em cloreto de sódio 0,9 por cento com 4 mg de Dexametasona via agulha de punção lombar. Essas doses são doses padrão de tratamento IT com MTX.

Os tratamentos serão agendados com 3 meses de intervalo por 1 ano. Um total de 4 tratamentos em 1 ano.

Um hemograma com diferencial será obtido antes de cada tratamento para avaliar o nível de supressão hematológica.

Exame laboratorial Depois de obter o consentimento informado para realizar o procedimento, um médico realizará uma punção lombar com uma agulha de calibre 25 e uma amostra de líquido cefalorraquidiano (LCR) será obtida e analisada quanto a parâmetros como contagem e diferencial de células, concentração de proteína e glicose, bandas oligoclonais , concentração de IgG, análise celular por citometria de fluxo para subconjuntos de células CD3+, CD20+, CD14+ e medição de vários mediadores solúveis, como: CXCL13, CD23, cadeias leves, TNFa, IFNg, IL-17, IL-2, IL-10, BDNF e Neurofilamentos serão estudados por ELISA

Exame de ressonância magnética O exame de ressonância magnética cerebral será feito dentro de 1 semana antes de cada tratamento. O protocolo de ressonância magnética inclui as seguintes sequências: T1, T2, FLAIR, T1 gadolínio, DTI.