Intrathecaal methotrexaat voor progressieve multiple sclerose: een open-label eenarmig onderzoek (ITMTXPMS)

Protocol intrathecaal methotrexaat voor progressieve multiple sclerose: een open-label eenarmig onderzoek

Inleiding Multiple sclerose (MS) wordt pathologisch gekenmerkt door demyelinisatie, verlies van axonen en vorming van gliale littekens. Klinisch gezien hebben de meeste patiënten een relapsing-remitting verloop van MS (RRMS) dat na verloop van tijd progressief kan worden zonder remissies - een secundair progressieve MS (SPMS). Ongeveer 15% van de patiënten heeft vanaf het begin een progressief beloop dat primair progressief (PP) wordt genoemd (1). In de afgelopen decennia zijn verschillende behandelingen goedgekeurd, voornamelijk voor gebruik bij RRMS.

Behandelingen voor SPMS kunnen nog steeds effectief zijn voor de vroege fase van deze kuur, maar worden niet meer effectief voor de latere fase van SPMS (2,3) Voor PPMS is er momenteel geen goedgekeurde behandeling. Er moeten dus effectievere therapieën worden ontwikkeld voor de behandeling van SPMS en PPMS.

Methotrexaat (MTX), een anti-metaboliet, wordt sinds 1948 klinisch gebruikt, toen bleek dat het een tijdelijke remissie van acute kinderleukemie veroorzaakte. Methotrexaat bindt onomkeerbaar aan dihydrofolaatreductase en remt dit, waardoor de vorming van gereduceerd folaat en thymidylaatsynthetase wordt geremd, wat resulteert in remming van de synthese van purine en thymidylzuur, waardoor de DNA-synthese, reparatie en cellulaire replicatie wordt verstoord.

Vanwege de indirecte immunosuppressieve effecten wordt MTX gebruikt bij de behandeling van auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis en psoriasis (4). Een lage dosis orale MTX (7,5 mg per week) bleek licht effectief te zijn bij het vertragen van de achteruitgang bij patiënten met SPMS (5).

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat er bij progressieve MS-patiënten folliculaire lymfoïde structuren in de hersenvliezen en in de Virchow-Robin-ruimten zijn (8). Deze follikels zijn verrijkt met lymfocyten en dendritische cellen die de CZS-ontstekingsreacties bij de ziekte kunnen stimuleren. Deze CZS-beperkte immuunrespons wordt mogelijk niet beïnvloed door systemische immunomodulatie en immunosuppressieve therapieën. Daarom kan intrathecale therapie gericht zijn op de pathologische folliculaire lymfoïde activiteit.

De veiligheid van intrathecale MTX (ITMTX) is aangetoond door het wijdverbreide gebruik ervan bij de behandeling van lymfoproliferatieve ziekten en leptomeningeale metastasen (9). Sadik et. Al. gerapporteerd over de haalbaarheid en veiligheid van het gebruik van intrathecaal methotrexaat (ITMTX) als behandeling voor niet-reagerende patiënten met progressieve vormen van MS (10). In hun open-label studie ontdekten ze dat ITMTX een gunstig effect kan hebben bij progressieve vormen van MS en dat het goed werd verdragen zonder ernstige bijwerkingen.

In het afgelopen jaar hebben de onderzoekers 8 patiënten behandeld met IT MTX volgens het voorgestelde protocol. Tot nu toe krijgen deze patiënten 1-3 therapieën met IT MTX zonder noemenswaardige bijwerkingen. De bijwerkingen die werden gemeld waren: vermoeidheid gedurende enkele dagen na de therapie en lichte hoofdpijn.

Doel Het doel van de onderzoekers is het evalueren van de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van intrathecale toediening van methotrexaat bij patiënten met progressieve MS.

Methoden Onderzoekspopulatie 30 patiënten met progressieve MS Opnamecriteria

• Leeftijd 18-750 jaar
• Klinisch definitieve diagnose van MS volgens McDonald-criteria 2010.
• Progressieve ziektevorm gedefinieerd door bevestigde progressie van de uitgebreide invaliditeitsstatusschaal (EDSS) zonder terugval met ten minste 0,5 punt of meer in de zes maanden voorafgaand aan inschrijving.

Uitsluitingscriteria

• Zwangerschap
• Actieve infectie
• Aanzienlijke geassocieerde medische aandoening zoals maligniteit, hartziekte of gelijktijdige andere auto-immuunziekte.
• Bekende allergie voor MTX.
• WBC<4000 cellen/µL
• Lym <800 cellen/µL
• Behandeld met fingolimod of natalizumab 3 maanden voorafgaand aan inschrijving

Behandeling De arts zal 12,5 mg MTX verdund tot een concentratie van maximaal 4 mg/ml in 0,9 procent natriumchloride met 4 mg dexamethason toedienen via een lumbaalpunctienaald. Deze doses zijn standaarddoses voor IT-behandeling met MTX.

Behandelingen worden 3 maanden na elkaar gepland voor 1 jaar. In totaal 4 behandelingen in 1 jaar.

Voor elke behandeling zal een CBC met differentieel worden verkregen om het niveau van hematologische onderdrukking te beoordelen.

Evaluatie A. Patiënten worden elke 3 maanden geëvalueerd door een andere arts dan hun behandelend arts met behulp van het volgende: Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS). 25 FW, 9 PHT, Symbol Digit Modalities Test (SDMT), vermoeidheidsschaal (FSS) en depressieschaal (BDI). Bij elk van de bezoeken wordt de patiënt gevraagd naar bijwerkingen (AE) en wordt hij geïnstrueerd om ons elke AE/medische klacht te melden die hij tussen de bezoeken door ervaart.

AE's zullen worden gevolgd tot oplossing of tot voltooiing van het onderzoek, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Alle ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) worden gevolgd totdat de gebeurtenis is opgelost, totdat de toestand is gestabiliseerd, totdat de gebeurtenis op een andere manier wordt verklaard of totdat de patiënt niet meer kan worden gevolgd. De onderzoeker is ervoor verantwoordelijk dat de follow-up alle aanvullende onderzoeken omvat die redelijkerwijs nodig zijn om de aard en/of causaliteit van de SAE op te helderen. Alle vervolginformatie over SAE's moet binnen 24 uur aan het Helsinki-comité worden gemeld.

Behandeling De arts zal 12,5 mg MTX verdund tot een concentratie van maximaal 4 mg/ml in 0,9 procent natriumchloride met 4 mg dexamethason toedienen via een lumbaalpunctienaald. Deze doses zijn standaarddoses voor IT-behandeling met MTX.

Behandelingen worden 3 maanden na elkaar gepland voor 1 jaar. In totaal 4 behandelingen in 1 jaar.

Voor elke behandeling zal een CBC met differentieel worden verkregen om het niveau van hematologische onderdrukking te beoordelen.

Laboratoriumtest Na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming om de procedure uit te voeren, zal een arts een lumbale punctie uitvoeren met een naald van 25 gauge en een monster van cerebrospinale vloeistof (CSF) zal worden verkregen en geanalyseerd op parameters zoals celtelling en differentiaal, eiwit- en glucoseconcentratie, oligoklonale banden , IgG-concentratie, cellulaire analyse door flowcytometrie voor CD3+, CD20+, CD14+ celsubsets, en meting van verschillende oplosbare mediatoren zoals: CXCL13, CD23, lichte ketens, TNFa, IFNg, IL-17, IL-2, IL-10, BDNF en neurofilamenten zullen worden bestudeerd door ELISA

MRI-scan Hersenen-MRI-scan wordt binnen 1 week voor elke behandeling gemaakt. Het MRI-protocol omvat de volgende sequenties: T1, T2, FLAIR, T1 zal gadolinium, DTI.