Metotrexato intratecale per la sclerosi multipla progressiva: uno studio a braccio singolo in aperto (ITMTXPMS)

Protocollo Metotrexato intratecale per la sclerosi multipla progressiva: uno studio a braccio singolo in aperto

Introduzione La sclerosi multipla (SM) è caratterizzata patologicamente da demielinizzazione, perdita assonale e formazione di cicatrici gliali. Clinicamente, la maggior parte dei pazienti presenta un decorso recidivante-remittente della SM (SMRR) che nel tempo può progredire senza remissioni - una SM progressiva secondaria (SPMS). Circa il 15% dei pazienti ha un decorso progressivo dall'esordio che è chiamato progressivo primario (PP) (1). Negli ultimi decenni, diversi trattamenti sono stati approvati principalmente per l'uso nella SMRR.

I trattamenti per la SMSP possono essere ancora efficaci per la fase iniziale di questo corso, ma diventano inefficaci per la fase successiva della SMSP (2,3) Per la SMPP, attualmente non esiste un trattamento approvato. Pertanto, è necessario sviluppare terapie più efficaci per il trattamento di SPMS e PPMS.

Il metotrexato (MTX), un antimetabolita, è in uso clinico dal 1948, quando si scoprì che produceva una remissione temporanea della leucemia infantile acuta. Il metotrexato si lega irreversibilmente e inibisce la diidrofolato reduttasi, inibendo la formazione di folato ridotto, e la timidilato sintetasi, con conseguente inibizione della sintesi delle purine e dell'acido timidilico, interferendo così con la sintesi del DNA, la riparazione e la replicazione cellulare.

A causa dei suoi effetti immunosoppressivi indiretti, MTX è utilizzato nel trattamento di condizioni autoimmuni come l'artrite reumatoide e la psoriasi (4). Il MTX orale a basso dosaggio (7,5 mg a settimana) è risultato essere moderatamente efficace nel rallentare il deterioramento nei pazienti con SMSP (5).

Si stanno accumulando evidenze che nei pazienti con SM progressiva vi siano strutture linfoidi follicolari nelle meningi e negli spazi di Virchow-Robin (8). Questi follicoli sono arricchiti di linfociti e cellule dendritiche che possono guidare le risposte infiammatorie del sistema nervoso centrale nella malattia. Questa risposta immunitaria limitata del SNC può non essere influenzata dall'immunomodulazione sistemica e dalle terapie immunosoppressive. Pertanto, la terapia intratecale può mirare all'attività linfoide follicolare patologica.

La sicurezza del MTX intratecale (ITMTX) è stata dimostrata dal suo uso diffuso nel trattamento delle malattie linfoproliferative e delle metastasi leptomeningee (9). Sadik et. Al. riportato sulla fattibilità e la sicurezza dell'uso del metotrexato intratecale (ITMTX) come trattamento per i pazienti non responsivi con forme progressive di SM (10). Nel loro studio in aperto hanno scoperto che ITMTX può avere un effetto benefico nelle forme progressive di SM e che è stato ben tollerato senza eventi avversi gravi.

Nell'ultimo anno i ricercatori hanno trattato 8 pazienti con IT MTX secondo il protocollo proposto. Fino ad ora questi pazienti ricevono 1-3 terapie di IT MTX senza eventi avversi significativi. Gli eventi avversi segnalati sono stati: affaticamento per diversi giorni dopo la terapia e lieve mal di testa.

Obiettivo Lo scopo dei ricercatori è valutare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione intratecale di metotrexato nei pazienti con SM progressiva.

Metodi Popolazione dello studio 30 pazienti con SM progressiva Criteri di inclusione

• Età 18-750 anni
• Diagnosi clinicamente definita di SM secondo i criteri McDonald 2010.
• Forma di malattia progressiva definita dalla progressione confermata della scala dello stato di disabilità ampliata (EDSS) senza recidiva di almeno 0,5 punti o superiore nei sei mesi precedenti l'arruolamento.

Criteri di esclusione

• Gravidanza
• Infezione attiva
• Condizione medica associata significativa come malignità, malattie cardiache o altre condizioni autoimmuni concomitanti.
• Allergia nota a MTX.
• WBC<4000 cellule/µL
• Lym<800 cellule/µL
• Trattata con fingolimod o natalizumab 3 mesi prima dell'arruolamento

Trattamento Il medico somministrerà 12,5 mg di MTX diluito a una concentrazione fino a 4 mg/mL in cloruro di sodio allo 0,9% con 4 mg di desametasone tramite ago per puntura lombare. Queste dosi sono dosi standard del trattamento IT con MTX.

I trattamenti saranno programmati a distanza di 3 mesi per 1 anno. Un totale di 4 trattamenti in 1 anno.

Un CBC con differenziale sarà ottenuto prima di ogni trattamento per valutare il livello di soppressione ematologica.

Valutazione A. I pazienti saranno valutati ogni 3 mesi da un medico diverso dal loro medico curante con quanto segue: Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS). 25 FW, 9 PHT, Symbol Digit Modalities Test (SDMT), scala di fatica (FSS) e scala di depressione (BDI). In ciascuna delle visite al paziente verranno chieste informazioni sugli eventi avversi (AE) e gli verrà chiesto di segnalarci ogni EA/reclamo medico che sperimenterà tra una visita e l'altra.

Gli eventi avversi saranno seguiti fino alla risoluzione o fino al completamento dello studio, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Tutti gli eventi avversi gravi (SAE) saranno seguiti fino alla risoluzione dell'evento, fino a quando la condizione non si stabilizza, fino a quando l'evento non viene altrimenti spiegato o fino a quando il soggetto non viene perso al follow-up. Lo sperimentatore è responsabile di garantire che il follow-up includa eventuali indagini supplementari che possono essere ragionevolmente indicate per chiarire la natura e/o il nesso di causalità dell'evento avverso grave. Qualsiasi informazione di follow-up riguardante gli SAE deve essere segnalata al comitato di Helsinki entro 24 ore.

Trattamento Il medico somministrerà 12,5 mg di MTX diluito a una concentrazione fino a 4 mg/mL in cloruro di sodio allo 0,9% con 4 mg di desametasone tramite ago per puntura lombare. Queste dosi sono dosi standard del trattamento IT con MTX.

I trattamenti saranno programmati a distanza di 3 mesi per 1 anno. Un totale di 4 trattamenti in 1 anno.

Un CBC con differenziale sarà ottenuto prima di ogni trattamento per valutare il livello di soppressione ematologica.

Test di laboratorio Dopo aver ottenuto il consenso informato per eseguire la procedura, un medico eseguirà una puntura lombare con un ago di calibro 25 e un campione di liquido cerebrospinale (CSF) verrà prelevato e analizzato per parametri tra cui conta cellulare e differenziale, concentrazione di proteine ​​e glucosio, bande oligoclonali , concentrazione di IgG, analisi cellulare mediante citometria a flusso per sottoinsiemi di cellule CD3+, CD20+, CD14+ e misurazione di diversi mediatori solubili quali: CXCL13, CD23, catene leggere, TNFa, IFNg, IL-17, IL-2, IL-10, BDNF e neurofilamenti saranno studiati mediante ELISA

Scansione MRI La scansione MRI cerebrale verrà eseguita entro 1 settimana prima di ogni trattamento. Il protocollo MRI include le seguenti sequenze: T1, T2, FLAIR, T1 sarà gadolinio, DTI.