Intratekal metotreksat for progressiv multippel sklerose: en åpen enkeltarmsstudie (ITMTXPMS)

Protokoll intratekal metotreksat for progressiv multippel sklerose: en åpen enkeltarmsstudie

Introduksjon Multippel sklerose (MS) karakteriseres patologisk av demyelinisering, aksonalt tap og gliaarrdannelse. Klinisk har de fleste pasienter et residiverende-remitterende forløp av MS (RRMS) som over tid kan bli progressivt uten remisjoner – en sekundær progressiv MS (SPMS). Omtrent 15 % av pasientene har et progressivt forløp fra debut som kalles primært progressivt (PP) (1). I løpet av de siste tiårene har flere behandlinger blitt godkjent hovedsakelig for bruk i RRMS.

Behandlinger for SPMS kan fortsatt være effektive i den tidlige fasen av dette kurset, men det blir ineffektivt for den senere fasen av SPMS (2,3) For PPMS er det foreløpig ingen godkjent behandling. Mer effektive terapier må derfor utvikles for behandling av SPMS og PPMS.

Metotreksat (MTX), en antimetabolitt, har vært i klinisk bruk siden 1948 da det ble funnet å gi midlertidig remisjon av akutt barneleukemi. Metotreksat binder seg irreversibelt til og hemmer dihydrofolatreduktase, og hemmer dannelsen av redusert folat og tymidylatsyntetase, noe som resulterer i hemming av purin- og tymidylsyresyntese, og forstyrrer dermed DNA-syntese, reparasjon og cellulær replikasjon.

På grunn av den indirekte immunsuppressive effekten, brukes MTX til behandling av autoimmune tilstander som revmatoid artritt og psoriasis (4). Lavdose oral MTX (7,5 mg ukentlig) ble funnet å være mildt effektiv, for å bremse forverringen hos pasienter med SPMS (5).

Det er akkumulerende bevis på at det hos progressive MS-pasienter er follikulære lymfoide strukturer i hjernehinnene og i Virchow-Robin-rommene (8). Disse folliklene er anriket på lymfocytter og dendrittiske celler som kan drive CNS inflammatoriske responser i sykdommen. Denne CNS-begrensede immunresponsen kan være upåvirket av systemisk immunmodulering og immunsuppressive terapier. Derfor kan intratekal terapi målrettes mot patologisk follikulær lymfoid aktivitet.

Sikkerheten til intratekal MTX (ITMTX) er vist ved utstrakt bruk i behandling av lymfoproliferative sykdommer og leptomeningeale metastaser (9). Sadik et. Al. rapportert om gjennomførbarheten og sikkerheten ved bruk av intratekal metotreksat (ITMTX) som behandling for pasienter som ikke responderer med progressive former for MS (10). I sin åpne studie fant de at ITMTX kan ha en gunstig effekt ved progressive former for MS og at det ble godt tolerert uten alvorlige bivirkninger.

Det siste året har etterforskerne behandlet 8 pasienter med IT MTX i henhold til den foreslåtte protokollen. Til nå får disse pasientene 1-3 behandlinger med IT MTX uten signifikant bivirkning. Bivirkningene ble rapportert var: tretthet i flere dager etter behandling og mild hodepine.

Mål Etterforskernes mål er å evaluere effektiviteten, sikkerheten og toleransen av intratekal metotreksat-administrasjon hos progressive MS-pasienter.

Metodestudie Populasjon 30 progressive MS-pasienter Inklusjonskriterier

• Alder 18-750 år
• Klinisk sikker diagnose av MS i henhold til McDonald-kriterier 2010.
• Progressiv sykdomsform definert av bekreftet utvidet funksjonshemmingsstatusskala (EDSS) progresjon uten tilbakefall med minst 0,5 poeng eller mer i løpet av de seks månedene før innmelding.

Eksklusjonskriterier

• Svangerskap
• Aktiv infeksjon
• Betydelig assosiert medisinsk tilstand som malignitet, hjertesykdom eller samtidig annen autoimmun tilstand.
• Kjent allergi mot MTX.
• WBC <4000 celler/µL
• Lym<800 celler/µL
• Behandlet med fingolimod eller natalizumab 3 måneder før registrering

Behandling Legen vil administrere 12,5 mg MTX fortynnet til en konsentrasjon på opptil 4 mg/ml i 0,9 prosent natriumklorid med 4 mg deksametason via lumbal punkteringsnål. Disse dosene er standarddoser av IT-behandling med MTX.

Behandlinger vil bli planlagt med 3 måneders mellomrom i 1 år. Totalt 4 behandlinger i løpet av 1 år.

En CBC med differensial vil bli oppnådd før hver behandling for å vurdere nivået av hematologisk undertrykkelse.

Evaluering A. Pasienter vil bli evaluert hver 3. måned av en annen lege enn deres behandlende lege med følgende: Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS). 25 FW , 9 PHT, Symbol Digit Modalities Test (SDMT), fatigue scale (FSS) og depresjonsskala (BDI). I hvert av besøkene vil pasienten bli spurt om bivirkninger (AE) og vil bli bedt om å rapportere oss hver AE/medisinsk klage han vil oppleve mellom besøkene.

AE-er vil bli fulgt frem til avslutning eller gjennom fullføring av studien, avhengig av hva som kommer først. Alle alvorlige uønskede hendelser (SAE) vil bli fulgt inntil hendelsen er oppløst, til tilstanden stabiliserer seg, til hendelsen er forklart på annen måte, eller til forsøkspersonen er tapt for oppfølging. Etterforskeren er ansvarlig for å sikre at oppfølgingen inkluderer eventuelle tilleggsundersøkelser som med rimelighet kan være indikert for å belyse arten og/eller årsakssammenhengen til SAE. All oppfølgingsinformasjon om SAE må rapporteres til Helsingforskomiteen innen 24 timer.

Behandling Legen vil administrere 12,5 mg MTX fortynnet til en konsentrasjon på opptil 4 mg/ml i 0,9 prosent natriumklorid med 4 mg deksametason via lumbal punkteringsnål. Disse dosene er standarddoser av IT-behandling med MTX.

Behandlinger vil bli planlagt med 3 måneders mellomrom i 1 år. Totalt 4 behandlinger i løpet av 1 år.

En CBC med differensial vil bli oppnådd før hver behandling for å vurdere nivået av hematologisk undertrykkelse.

Laboratorietest Etter å ha innhentet informert samtykke til å utføre prosedyren, vil en lege utføre en lumbalpunksjon med en 25 gauge nål og cerebrospinalvæske (CSF) prøve vil bli innhentet og analysere for parametere inkludert celletall og differensial, protein og glukosekonsentrasjon, oligoklonale bånd , IgG-konsentrasjon, cellulær analyse ved flowcytometri for CD3+, CD20+, CD14+ celleundergrupper, og måling av flere løselige mediatorer som: CXCL13, CD23, lette kjeder, TNFa, IFNg, IL-17, IL-2, IL-10, BDNF og nevrofilamenter vil bli studert med ELISA

MR-skanning Hjerne-MR-skanning vil bli utført innen 1 uke før hver behandling. MR-protokollen inkluderer følgende sekvenser: T1, T2, FLAIR, T1 vil gadolinium, DTI.