Intrathekales Methotrexat bei progressiver Multipler Sklerose: Eine Open-Label-Single-Arm-Studie (ITMTXPMS)

Protokoll Intrathekales Methotrexat bei progressiver Multipler Sklerose: Eine Open-Label-Single-Arm-Studie

Einleitung Multiple Sklerose (MS) ist pathologisch durch Demyelinisierung, Axonverlust und Glianarbenbildung gekennzeichnet. Klinisch haben die meisten Patienten einen schubförmig remittierenden Verlauf der MS (RRMS), der im Laufe der Zeit ohne Remissionen progredient werden kann – eine sekundär progrediente MS (SPMS). Etwa 15 % der Patienten haben von Beginn an einen progressiven Verlauf, der als primär progressiv (PP) bezeichnet wird (1). In den letzten Jahrzehnten wurden mehrere Behandlungen hauptsächlich für die Anwendung bei RRMS zugelassen.

Behandlungen für SPMS können in der frühen Phase dieses Verlaufs noch wirksam sein, werden jedoch in der späteren Phase von SPMS unwirksam (2,3). Für PPMS gibt es derzeit keine zugelassene Behandlung. Daher müssen wirksamere Therapien zur Behandlung von SPMS und PPMS entwickelt werden.

Methotrexat (MTX), ein Antimetabolit, wird seit 1948 klinisch verwendet, als festgestellt wurde, dass es eine vorübergehende Remission von akuter Leukämie im Kindesalter bewirkt. Methotrexat bindet irreversibel an Dihydrofolat-Reduktase und hemmt diese, wodurch die Bildung von reduziertem Folat und Thymidylat-Synthetase gehemmt wird, was zu einer Hemmung der Purin- und Thymidylsäure-Synthese führt und somit die DNA-Synthese, -Reparatur und -Replikation stört.

Aufgrund seiner indirekten immunsuppressiven Wirkung wird MTX zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis und Psoriasis eingesetzt (4). Niedrig dosiertes orales MTX (7,5 mg wöchentlich) erwies sich als leicht wirksam bei der Verlangsamung der Verschlechterung bei Patienten mit SPMS (5).

Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass bei Patienten mit progressiver MS follikuläre lymphoide Strukturen in den Hirnhäuten und in den Virchow-Robin-Räumen vorhanden sind (8). Diese Follikel sind mit Lymphozyten und dendritischen Zellen angereichert, die die ZNS-Entzündungsreaktionen bei der Krankheit antreiben können. Diese ZNS-eingeschränkte Immunantwort kann durch systemische Immunmodulation und immunsuppressive Therapien unbeeinflusst bleiben. Daher kann eine intrathekale Therapie auf die pathologische follikuläre lymphoide Aktivität abzielen.

Die Sicherheit von intrathekalem MTX (ITMTX) wurde durch seine weit verbreitete Anwendung bei der Behandlung von lymphoproliferativen Erkrankungen und leptomeningealen Metastasen nachgewiesen (9). Sadik et. Al. berichteten über die Durchführbarkeit und Sicherheit der Anwendung von intrathekalem Methotrexat (ITMTX) zur Behandlung von nicht ansprechenden Patienten mit progressiven Formen der MS (10). In ihrer Open-Label-Studie stellten sie fest, dass ITMTX bei progressiven Formen von MS eine positive Wirkung haben kann und dass es ohne schwerwiegende Nebenwirkungen gut vertragen wurde.

Im vergangenen Jahr haben die Forscher 8 Patienten mit IT MTX gemäß dem vorgeschlagenen Protokoll behandelt. Bisher erhalten diese Patienten 1-3 Therapien mit IT MTX ohne signifikante unerwünschte Ereignisse. Als unerwünschte Ereignisse wurden berichtet: Müdigkeit für mehrere Tage nach der Therapie und leichte Kopfschmerzen.

Ziel Ziel der Prüfärzte ist es, die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit der intrathekalen Gabe von Methotrexat bei Patienten mit progressiver MS zu bewerten.

Methoden Studienpopulation 30 Patienten mit progressiver MS Einschlusskriterien

• Alter 18-750 Jahre
• Klinisch sichere MS-Diagnose nach McDonald-Kriterien 2010.
• Progressive Krankheitsform, definiert durch bestätigte Progression der erweiterten Behinderungsstatusskala (EDSS) ohne Rückfall um mindestens 0,5 Punkte oder mehr in den sechs Monaten vor der Einschreibung.

Ausschlusskriterien

• Schwangerschaft
• Aktive Infektion
• Bedeutende damit verbundene Erkrankung wie Malignität, Herzerkrankung oder gleichzeitige andere Autoimmunerkrankung.
• Bekannte Allergie gegen MTX.
• WBC<4000 Zellen/µL
• Lym < 800 Zellen/µl
• Behandlung mit Fingolimod oder Natalizumab 3 Monate vor der Einschreibung

Behandlung Der Arzt verabreicht 12,5 mg MTX verdünnt auf eine Konzentration von bis zu 4 mg/ml in 0,9-prozentiger Natriumchloridlösung mit 4 mg Dexamethason über eine Lumbalpunktionsnadel. Diese Dosen sind Standarddosen einer IT-Behandlung mit MTX.

Die Behandlungen werden für 1 Jahr im Abstand von 3 Monaten geplant. Insgesamt 4 Behandlungen in einem Jahr.

Vor jeder Behandlung wird ein Blutbild mit Differenzialblutbild erstellt, um das Ausmaß der hämatologischen Suppression zu beurteilen.

Bewertung A. Die Patienten werden alle 3 Monate von einem anderen Arzt als ihrem behandelnden Arzt mit dem Folgenden bewertet: Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS). 25 FW , 9 PHT, Symbol Digit Modalities Test (SDMT), Müdigkeitsskala (FSS) und Depressionsskala (BDI). Bei jedem der Besuche wird der Patient nach unerwünschten Ereignissen (AE) befragt und angewiesen, uns alle AE/medizinischen Beschwerden zu melden, die er zwischen den Besuchen erlebt.

UEs werden bis zum Abklingen oder bis zum Abschluss der Studie weiterverfolgt, je nachdem, was zuerst eintritt. Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE) werden bis zur Auflösung des Ereignisses, bis sich der Zustand stabilisiert, bis das Ereignis anderweitig erklärt wird oder bis der Patient für die Nachverfolgung verloren ist, weiterverfolgt. Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass die Nachsorge alle ergänzenden Untersuchungen umfasst, die vernünftigerweise angezeigt sind, um die Art und/oder Kausalität des SAE aufzuklären. Alle Folgeinformationen zu SUE müssen dem Helsinki-Ausschuss innerhalb von 24 Stunden gemeldet werden.

Behandlung Der Arzt verabreicht 12,5 mg MTX verdünnt auf eine Konzentration von bis zu 4 mg/ml in 0,9-prozentiger Natriumchloridlösung mit 4 mg Dexamethason über eine Lumbalpunktionsnadel. Diese Dosen sind Standarddosen einer IT-Behandlung mit MTX.

Die Behandlungen werden für 1 Jahr im Abstand von 3 Monaten geplant. Insgesamt 4 Behandlungen in einem Jahr.

Vor jeder Behandlung wird ein Blutbild mit Differenzialblutbild erstellt, um das Ausmaß der hämatologischen Suppression zu beurteilen.

Labortest Nach Erhalt der Einverständniserklärung zur Durchführung des Verfahrens führt ein Arzt eine Lumbalpunktion mit einer 25-Gauge-Nadel durch, und es wird eine Probe der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) entnommen und auf Parameter wie Zellzahl und Differential, Protein- und Glukosekonzentration sowie oligoklonale Banden analysiert , IgG-Konzentration, zelluläre Analyse durch Durchflusszytometrie für CD3+-, CD20+-, CD14+-Zelluntergruppen und Messung mehrerer löslicher Mediatoren wie: CXCL13, CD23, leichte Ketten, TNFa, IFNg, IL-17, IL-2, IL-10, BDNF und Neurofilamente werden mittels ELISA untersucht

MRT-Untersuchung Eine MRT-Untersuchung des Gehirns wird innerhalb von 1 Woche vor jeder Behandlung durchgeführt. Das MRT-Protokoll umfasst die folgenden Sequenzen: T1, T2, FLAIR, T1 wird Gadolinium, DTI.