Intratekaalinen metotreksaatti progressiiviseen multippeliskleroosiin: avoin yksikätinen tutkimus (ITMTXPMS)

Protokolla Intratekaalinen metotreksaatti progressiiviseen multippeliskleroosiin: avoin yksikätinen tutkimus

Johdanto Multippeliskleroosille (MS) on patologisesti tunnusomaista demyelinaatio, aksonien menetys ja gliaarpien muodostuminen. Kliinisesti useimmilla potilailla on MS-tauti (RRMS), joka voi ajan myötä muuttua eteneväksi ilman remissiota – toissijaisesti etenevä MS (SPMS). Noin 15 %:lla potilaista etenevä kulku on alusta alkaen, jota kutsutaan primaarisesti progressiiviseksi (PP) (1). Viime vuosikymmeninä useita hoitoja on hyväksytty pääasiassa käytettäväksi RRMS:ssä.

SPMS:n hoidot voivat vielä olla tehokkaita tämän kurssin alkuvaiheessa, mutta ne tulevat tehottomiksi SPMS:n myöhemmässä vaiheessa (2,3) PPMS:lle ei tällä hetkellä ole hyväksyttyä hoitoa. Siksi SPMS:n ja PPMS:n hoitoon on kehitettävä tehokkaampia hoitoja.

Metotreksaatti (MTX), antimetaboliitti, on ollut kliinisessä käytössä vuodesta 1948, jolloin sen todettiin tuottavan tilapäistä remissioa akuuttiin lapsuuden leukemiaan. Metotreksaatti sitoutuu palautumattomasti dihydrofolaattireduktaasia ja estää sitä, estäen pelkistyneen folaatin ja tymidylaattisyntetaasin muodostumista, mikä johtaa puriinin ja tymidyylihapon synteesin estymiseen ja häiritsee siten DNA-synteesiä, korjausta ja solureplikaatiota.

Epäsuorien immunosuppressiivisten vaikutustensa vuoksi MTX:ää käytetään autoimmuunisairauksien, kuten nivelreuman ja psoriaasin, hoidossa (4). Pieniannoksisen oraalisen MTX:n (7,5 mg viikoittain) havaittiin olevan lievästi tehokas SPMS-potilaiden pahenemisen hidastamisessa (5).

On olemassa jatkuvasti todisteita siitä, että etenevien MS-potilaiden aivokalvoissa ja Virchow-Robin-tiloissa on follikulaarisia lymfoidisia rakenteita (8). Näissä follikkeleissa on runsaasti lymfosyyttejä ja dendriittisoluja, jotka voivat aiheuttaa keskushermoston tulehdusvasteita taudissa. Systeeminen immunomodulaatio ja immunosuppressiiviset hoidot eivät välttämättä vaikuta tähän keskushermoston rajoitettuun immuunivasteeseen. Siksi intratekaalinen hoito voi kohdistua patologiseen follikulaariseen lymfoidiseen aktiivisuuteen.

Intratekaalisen MTX:n (ITMTX) turvallisuus on osoitettu sen laajalla käytöllä lymfoproliferatiivisten sairauksien ja leptomeningeaalisten metastaasien hoidossa (9). Sadik et. Al. raportoivat intratekaalisen metotreksaatin (ITMTX) käytön toteutettavuudesta ja turvallisuudesta hoitoon reagoimattomilla potilailla, joilla on eteneviä MS-taudin muotoja (10). Avoimessa tutkimuksessaan he havaitsivat, että ITMTX:llä voi olla edullinen vaikutus MS-taudin eteneviin muotoihin ja että se oli hyvin siedetty ilman vakavia haittavaikutuksia.

Viimeisen vuoden aikana tutkijat ovat hoitaneet 8 potilasta IT MTX:llä ehdotetun protokollan mukaisesti. Tähän asti nämä potilaat ovat saaneet 1-3 IT-MTX-hoitoa ilman merkitseviä haittavaikutuksia. Haittavaikutuksia raportoitiin: väsymys useita päiviä hoidon jälkeen ja lievä päänsärky.

Tavoite Tutkijoiden tavoitteena on arvioida intratekaalisen metotreksaatin annon tehoa, turvallisuutta ja siedettävyyttä etenevällä MS-potilailla.

Menetelmät Tutkimuspopulaatio 30 etenevää MS-potilasta Inkluusiokriteerit

• Ikä 18-750 vuotta
• Kliinisesti varma MS-diagnoosi McDonald-kriteerien mukaan 2010.
• Progressiivinen sairausmuoto määritellään vahvistetun laajennetun vammaisuusasteikon (EDSS) etenemisen perusteella ilman relapsia vähintään 0,5 pisteellä kuuden kuukauden aikana ennen ilmoittautumista.

Poissulkemiskriteerit

• Raskaus
• Aktiivinen infektio
• Merkittävä liittyvä sairaus, kuten pahanlaatuisuus, sydänsairaus tai samanaikainen muu autoimmuunisairaus.
• Tunnettu allergia MTX:lle.
• WBC<4000 solua/µl
• Lym<800 solua/µl
• Hoidettu fingolimodilla tai natalitsumabilla 3 kuukautta ennen ilmoittautumista

Hoito Lääkäri antaa lannepunktioneulan kautta 12,5 mg MTX:ää laimennettuna pitoisuuteen 4 mg/ml asti 0,9-prosenttisessa natriumkloridissa, jossa on 4 mg deksametasonia. Nämä annokset ovat IT-hoidon standardiannoksia MTX:llä.

Hoidot ajoitetaan 3 kuukauden välein 1 vuodeksi. Yhteensä 4 hoitoa 1 vuodessa.

CBC, jossa on ero, saadaan ennen jokaista hoitoa hematologisen suppression tason arvioimiseksi.

Arviointi A. Muu lääkäri kuin heidän hoitava lääkärinsä arvioi potilaat 3 kuukauden välein seuraavasti: Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS). 25 FW , 9 PHT, Symbol Digit Modalities Test (SDMT), väsymisasteikko (FSS) ja masennusasteikko (BDI). Jokaisella käynnillä potilaalta kysytään haittatapahtumista (AE) ja häntä neuvotaan raportoimaan meille jokaisesta haittavaikutuksesta / lääketieteellisestä valituksesta, jota hän kokee käyntien välillä.

AE-tapauksia seurataan ratkaisuun asti tai tutkimuksen loppuun asti, sen mukaan, kumpi tulee ensin. Kaikkia vakavia haittatapahtumia (SAE) seurataan, kunnes tapahtuma on ratkennut, kunnes tila stabiloituu, kunnes tapahtuma selitetään muuten tai kunnes kohde on menetetty seurantaan. Tutkija on vastuussa siitä, että seurantaan sisältyvät kaikki lisätutkimukset, jotka voidaan kohtuudella osoittaa SAE:n luonteen ja/tai syy-seuraussuhteen selvittämiseksi. Kaikista SAE:n seurantatiedoista on ilmoitettava Helsingin komitealle 24 tunnin kuluessa.

Hoito Lääkäri antaa lannepunktioneulan kautta 12,5 mg MTX:ää laimennettuna pitoisuuteen 4 mg/ml asti 0,9-prosenttisessa natriumkloridissa, jossa on 4 mg deksametasonia. Nämä annokset ovat IT-hoidon standardiannoksia MTX:llä.

Hoidot ajoitetaan 3 kuukauden välein 1 vuodeksi. Yhteensä 4 hoitoa 1 vuodessa.

CBC, jossa on ero, saadaan ennen jokaista hoitoa hematologisen suppression tason arvioimiseksi.

Laboratoriotesti Saatuaan tietoisen suostumuksen toimenpiteen suorittamiseen lääkäri tekee lannepunktion 25 gaugen neulalla ja aivo-selkäydinnestenäyte (CSF) otetaan ja analysoidaan parametrien, mukaan lukien solujen lukumäärä ja ero, proteiini- ja glukoosipitoisuus, oligoklonaaliset vyöhykkeet. , IgG-pitoisuus, soluanalyysi virtaussytometrialla CD3+-, CD20+-, CD14+-solualaryhmille ja useiden liukoisten välittäjien, kuten: CXCL13, CD23, kevyet ketjut, TNFa, IFNg, IL-17, IL-2, IL-10, mittaus, BDNF ja neurofilamentit tutkitaan ELISA:lla

MRI-skannaus Aivojen magneettikuvaus tehdään viikon sisällä ennen jokaista hoitoa. MRI-protokolla sisältää seuraavat sekvenssit: T1, T2, FLAIR, T1 will gadolinium, DTI.