Intratekální methotrexát pro progresivní roztroušenou sklerózu: Otevřená studie s jedním ramenem (ITMTXPMS)

Protokol Intratekální metotrexát pro progresivní roztroušenou sklerózu: Otevřená studie s jedním ramenem

Úvod Roztroušená skleróza (RS) je patologicky charakterizována demyelinizací, axonální ztrátou a tvorbou gliových jizev. Klinicky má většina pacientů relabující-remitující průběh RS (RRMS), který se postupem času může stát progresivní bez remisí – sekundární progresivní RS (SPMS). Asi 15 % pacientů má od počátku progresivní průběh, který se nazývá primárně progresivní (PP) (1). V posledních desetiletích bylo schváleno několik léčebných postupů především pro použití u RRMS.

Léčba SPMS může být stále účinná pro časnou fázi tohoto kurzu, ale stává se neúčinnou pro pozdější fázi SPMS [2,3] Pro PPMS v současné době neexistuje žádná schválená léčba. Je tedy třeba vyvinout účinnější terapie pro léčbu SPMS a PPMS.

Methotrexát (MTX), antimetabolit, se klinicky používá od roku 1948, kdy bylo zjištěno, že způsobuje dočasnou remisi akutní dětské leukémie. Methotrexát se ireverzibilně váže na dihydrofolátreduktázu a inhibuje ji, čímž inhibuje tvorbu redukovaného folátu a thymidylátsyntetázy, což vede k inhibici syntézy purinů a kyseliny thymidylové, čímž narušuje syntézu, opravu a buněčnou replikaci DNA.

Pro své nepřímé imunosupresivní účinky se MTX používá při léčbě autoimunitních stavů, jako je revmatoidní artritida a psoriáza (4). Bylo zjištěno, že nízká dávka perorálního MTX (7,5 mg týdně) je mírně účinná při zpomalení zhoršování stavu u pacientů se SPMS (5).

Hromadí se důkazy, že u pacientů s progresivní RS existují folikulární lymfoidní struktury v mozkových plenách a ve Virchow-Robinových prostorech (8). Tyto folikuly jsou obohaceny o lymfocyty a dendritické buňky, které mohou řídit zánětlivé reakce CNS při onemocnění. Tato CNS omezená imunitní odpověď nemusí být ovlivněna systémovou imunomodulací a imunosupresivní terapií. Proto se intratekální terapie může zaměřit na patologickou folikulární lymfoidní aktivitu.

Bezpečnost intratekálního MTX (ITMTX) byla prokázána jeho širokým použitím při léčbě lymfoproliferativních onemocnění a leptomeningeálních metastáz (9). Sadik et. Al. referovali o proveditelnosti a bezpečnosti použití intratekálního methotrexátu (ITMTX) jako léčby u nereagujících pacientů s progresivními formami RS (10). Ve své otevřené studii zjistili, že ITMTX může mít příznivý účinek u progresivních forem RS a že je dobře snášen bez závažných nežádoucích účinků.

V posledním roce vyšetřovatelé léčili 8 pacientů s IT MTX podle navrženého protokolu. Doposud tito pacienti dostávají 1-3 terapie IT MTX bez významného nežádoucího účinku. Byly hlášeny nežádoucí účinky: únava několik dní po terapii a mírná bolest hlavy.

Cíl Cílem výzkumníků je zhodnotit účinnost, bezpečnost a snášenlivost intratekálního podání methotrexátu u pacientů s progresivní RS.

Metody Studie Populace 30 pacientů s progresivní RS Kritéria zařazení

• Věk 18-750 let
• Klinicky definitivní diagnóza RS podle McDonaldova kritéria 2010.
• Progresivní forma onemocnění definovaná potvrzenou progresí rozšířené škály disability status (EDSS) bez relapsu alespoň o 0,5 bodu nebo více během šesti měsíců před zařazením.

Kritéria vyloučení

• Těhotenství
• Aktivní infekce
• Významný související zdravotní stav, jako je malignita, srdeční onemocnění nebo souběžný jiný autoimunitní stav.
• Známá alergie na MTX.
• WBC < 4000 buněk/ul
• Lym<800 buněk/ul
• Léčeno fingolimodem nebo natalizumabem 3 měsíce před zařazením

Léčba Lékař podá 12,5 mg MTX naředěného na koncentraci až 4 mg/ml v 0,9% chloridu sodném se 4 mg dexamethasonu pomocí jehly pro lumbální punkci. Tyto dávky jsou standardními dávkami IT léčby MTX.

Ošetření budou naplánována s odstupem 3 měsíců po dobu 1 roku. Celkem 4 ošetření za 1 rok.

CBC s diferenciálem bude získán před každým ošetřením k posouzení úrovně hematologické suprese.

Hodnocení A. Pacienti budou každé 3 měsíce hodnoceni lékařem, který není jejich ošetřujícím lékařem, a to pomocí následujícího: Kurtzkeho rozšířená škála stavu postižení (EDSS). 25 FW , 9 PHT, Test modalit symbolů (SDMT), stupnice únavy (FSS) a stupnice deprese (BDI). Při každé z návštěv bude pacient dotázán na nežádoucí příhody (AE) a bude instruován, aby nám nahlásil každou AE/lékařskou stížnost, kterou mezi návštěvami zaznamená.

AE budou sledovány až do vyřešení nebo do dokončení studie, podle toho, co nastane dříve. Všechny závažné nežádoucí příhody (SAE) budou sledovány až do vyřešení události, dokud se stav nestabilizuje, dokud není příhoda vysvětlena jinak, nebo dokud není subjekt ztracen pro sledování. Vyšetřovatel je odpovědný za zajištění toho, aby sledování zahrnovalo jakákoli doplňková vyšetření, která mohou být rozumně indikována k objasnění povahy a/nebo příčinné souvislosti SAE. Jakékoli následné informace týkající se SAE musí být oznámeny Helsinskému výboru do 24 hodin.

Léčba Lékař podá 12,5 mg MTX naředěného na koncentraci až 4 mg/ml v 0,9% chloridu sodném se 4 mg dexamethasonu pomocí jehly pro lumbální punkci. Tyto dávky jsou standardními dávkami IT léčby MTX.

Ošetření budou naplánována s odstupem 3 měsíců po dobu 1 roku. Celkem 4 ošetření za 1 rok.

CBC s diferenciálem bude získán před každým ošetřením k posouzení úrovně hematologické suprese.

Laboratorní test Po získání informovaného souhlasu s provedením zákroku lékař provede lumbální punkci jehlou 25 gauge a odebere se vzorek mozkomíšního moku (CSF) a analyzuje parametry včetně počtu buněk a diferenciálu, koncentrace proteinu a glukózy, oligoklonální pruhy koncentrace IgG, buněčná analýza pomocí průtokové cytometrie pro podskupiny buněk CD3+, CD20+, CD14+ a měření několika rozpustných mediátorů, jako jsou: CXCL13, CD23, lehké řetězce, TNFa, IFNg, IL-17, IL-2, IL-10, BDNF a neurofilamenta budou studována pomocí ELISA

MRI vyšetření MRI vyšetření mozku bude provedeno do 1 týdne před každým ošetřením. Protokol MRI zahrnuje následující sekvence: T1, T2, FLAIR, T1 bude gadolinium, DTI.