Méthotrexate intrathécal pour la sclérose en plaques progressive : une étude ouverte à un seul bras (ITMTXPMS)

Protocole Méthotrexate intrathécal pour la sclérose en plaques progressive : une étude ouverte à un seul bras

Introduction La sclérose en plaques (SEP) se caractérise pathologiquement par une démyélinisation, une perte axonale et la formation de cicatrices gliales. Cliniquement, la plupart des patients présentent une évolution de la SEP récurrente-rémittente (RRMS) qui, avec le temps, peut devenir progressive sans rémission - une SEP progressive secondaire (SPMS). Environ 15% des patients ont une évolution progressive dès le début appelée primaire progressive (PP) (1). Au cours des dernières décennies, plusieurs traitements ont été approuvés principalement pour une utilisation dans la RRMS.

Les traitements pour la SPMS peuvent être encore efficaces pour la phase précoce de ce cours, mais ils deviennent inefficaces pour la phase ultérieure de la SPMS (2,3) Pour la PPMS, il n'existe actuellement aucun traitement approuvé. Ainsi, des thérapies plus efficaces doivent être développées pour le traitement du SPMS et du PPMS.

Le méthotrexate (MTX), un anti-métabolite, est utilisé en clinique depuis 1948, date à laquelle on a découvert qu'il produisait une rémission temporaire de la leucémie aiguë de l'enfant. Le méthotrexate se lie de manière irréversible à la dihydrofolate réductase et l'inhibe, inhibant la formation de folate réduit et de thymidylate synthétase, entraînant une inhibition de la synthèse des purines et de l'acide thymidylique, interférant ainsi avec la synthèse, la réparation et la réplication cellulaire de l'ADN.

En raison de ses effets immunosuppresseurs indirects, le MTX est utilisé dans le traitement de maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis (4). Le MTX oral à faible dose (7,5 mg par semaine) s'est avéré légèrement efficace pour ralentir la détérioration chez les patients atteints de SPMS (5).

Il existe de plus en plus de preuves que chez les patients atteints de SEP progressive, il existe des structures lymphoïdes folliculaires dans les méninges et dans les espaces de Virchow-Robin (8). Ces follicules sont enrichis en lymphocytes et en cellules dendritiques qui peuvent conduire les réponses inflammatoires du SNC dans la maladie. Cette réponse immunitaire restreinte du SNC peut ne pas être affectée par l'immunomodulation systémique et les thérapies immunosuppressives. Par conséquent, la thérapie intrathécale peut cibler l'activité lymphoïde folliculaire pathologique.

L'innocuité du MTX intrathécal (ITMTX) a été démontrée par son utilisation généralisée dans le traitement des maladies lymphoprolifératives et des métastases leptoméningées (9). Sadik et. Al. ont rapporté la faisabilité et l'innocuité de l'utilisation du méthotrexate intrathécal (ITMTX) comme traitement des patients insensibles atteints de formes progressives de SEP (10). Dans leur étude ouverte, ils ont découvert que l'ITMTX pouvait avoir un effet bénéfique dans les formes progressives de SEP et qu'il était bien toléré sans effets indésirables graves.

L'année dernière, les enquêteurs ont traité 8 patients avec IT MTX selon le protocole proposé. Jusqu'à présent, ces patients reçoivent 1 à 3 thérapies de MTX IT sans effet indésirable significatif. Les événements indésirables signalés étaient les suivants : fatigue pendant plusieurs jours après le traitement et légers maux de tête.

Objectif L'objectif des investigateurs est d'évaluer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de l'administration intrathécale de méthotrexate chez les patients atteints de SEP progressive.

Méthodes Population de l'étude 30 patients atteints de SEP progressive Critères d'inclusion

• Âge 18-750 ans
• Diagnostic cliniquement certain de la SEP selon les critères de McDonald 2010.
• Forme évolutive de la maladie définie par une progression confirmée sur l'échelle élargie de l'état d'invalidité (EDSS) sans rechute d'au moins 0,5 point ou plus au cours des six mois précédant l'inscription.

Critère d'exclusion

• Grossesse
• Infection active
• Affection médicale associée importante telle qu'une tumeur maligne, une maladie cardiaque ou une autre affection auto-immune concomitante.
• Allergie connue au MTX.
• GB<4000 cellules/µL
• Lym<800 cellules/µL
• Traité par fingolimod ou natalizumab 3 mois avant l'inscription

Traitement Le médecin administrera 12,5 mg de MTX dilué à une concentration allant jusqu'à 4 mg/mL dans du chlorure de sodium à 0,9 % avec 4 mg de dexaméthasone via une aiguille de ponction lombaire. Ces doses sont des doses standards de traitement IT au MTX.

Les traitements seront programmés à 3 mois d'intervalle pendant 1 an. Un total de 4 traitements en 1 an.

Un CBC avec différentiel sera obtenu avant chaque traitement pour évaluer le niveau de suppression hématologique.

Évaluation A. Les patients seront évalués tous les 3 mois par un médecin autre que leur médecin traitant à l'aide des éléments suivants : Échelle d'état d'invalidité étendue de Kurtzke (EDSS). 25 FW , 9 PHT, test de modalité des symboles et des chiffres (SDMT), échelle de fatigue (FSS) et échelle de dépression (BDI). Lors de chacune des visites, le patient sera interrogé sur les événements indésirables (EI) et sera chargé de nous signaler chaque EI / plainte médicale qu'il rencontrera entre les visites.

Les EI seront suivis jusqu'à leur résolution ou jusqu'à la fin de l'étude, selon la première éventualité. Tous les événements indésirables graves (EIG) seront suivis jusqu'à la résolution de l'événement, jusqu'à ce que l'état se stabilise, jusqu'à ce que l'événement soit autrement expliqué ou jusqu'à ce que le sujet soit perdu de vue. L'investigateur est responsable de s'assurer que le suivi comprend toutes les investigations supplémentaires qui peuvent être raisonnablement indiquées pour élucider la nature et/ou la causalité de l'EIG. Toute information de suivi concernant les SAE doit être signalée au comité d'Helsinki dans les 24 heures.

Traitement Le médecin administrera 12,5 mg de MTX dilué à une concentration allant jusqu'à 4 mg/mL dans du chlorure de sodium à 0,9 % avec 4 mg de dexaméthasone via une aiguille de ponction lombaire. Ces doses sont des doses standards de traitement IT au MTX.

Les traitements seront programmés à 3 mois d'intervalle pendant 1 an. Un total de 4 traitements en 1 an.

Un CBC avec différentiel sera obtenu avant chaque traitement pour évaluer le niveau de suppression hématologique.

Test de laboratoire Après avoir obtenu le consentement éclairé pour effectuer la procédure, un médecin effectuera une ponction lombaire avec une aiguille de calibre 25 et un échantillon de liquide céphalo-rachidien (LCR) sera obtenu et analysé pour des paramètres tels que le nombre et le différentiel de cellules, la concentration de protéines et de glucose, les bandes oligoclonales. , concentration en IgG, analyse cellulaire par cytométrie en flux des sous-ensembles cellulaires CD3+, CD20+, CD14+, et mesure de plusieurs médiateurs solubles tels que : CXCL13, CD23, chaînes légères, TNFa, IFNg, IL-17, IL-2, IL-10, Le BDNF et les neurofilaments seront étudiés par ELISA

IRM Une IRM cérébrale sera réalisée dans la semaine précédant chaque traitement. Le protocole IRM comprend les séquences suivantes : T1, T2, FLAIR, T1 au gadolinium, DTI.