Metotrexato intratecal para la esclerosis múltiple progresiva: un estudio abierto de un solo brazo (ITMTXPMS)

Protocolo Metotrexato intratecal para la esclerosis múltiple progresiva: un estudio abierto de un solo brazo

Introducción La esclerosis múltiple (EM) se caracteriza patológicamente por desmielinización, pérdida axonal y formación de cicatrices gliales. Clínicamente, la mayoría de los pacientes tienen un curso de EM remitente-recurrente (EMRR) que con el tiempo puede volverse progresivo sin remisiones: una EM progresiva secundaria (EMSP). Alrededor del 15% de los pacientes tienen un curso progresivo desde el inicio que se denomina progresivo primario (PP) (1). En las últimas décadas se han aprobado varios tratamientos principalmente para el uso en EMRR.

Los tratamientos para la EMSP pueden seguir siendo efectivos para la fase inicial de este curso, pero se vuelven ineficaces para la fase posterior de la EMSP (2,3) Para la EMPP, actualmente no existe un tratamiento aprobado. Por lo tanto, es necesario desarrollar terapias más efectivas para el tratamiento de SPMS y PPMS.

El metotrexato (MTX), un antimetabolito, ha estado en uso clínico desde 1948 cuando se descubrió que producía una remisión temporal de la leucemia infantil aguda. El metotrexato se une irreversiblemente e inhibe la dihidrofolato reductasa, lo que inhibe la formación de folato reducido y timidilato sintetasa, lo que da como resultado la inhibición de la síntesis de purina y ácido timidílico, lo que interfiere con la síntesis, reparación y replicación celular del ADN.

Debido a sus efectos inmunosupresores indirectos, el MTX se usa para tratar enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y la psoriasis (4). Se encontró que la dosis baja de MTX oral (7,5 mg semanales) es moderadamente eficaz para retrasar el deterioro en pacientes con EMSP (5).

Hay evidencias acumuladas de que en pacientes con EM progresiva hay estructuras linfoides foliculares en las meninges y en los espacios de Virchow-Robin (8). Estos folículos están enriquecidos en linfocitos y células dendríticas que pueden impulsar las respuestas inflamatorias del SNC en la enfermedad. Esta respuesta inmunitaria restringida del SNC puede no verse afectada por la inmunomodulación sistémica y las terapias inmunosupresoras. Por lo tanto, la terapia intratecal puede dirigirse a la actividad linfoide folicular patológica.

La seguridad del MTX intratecal (ITMTX) ha sido demostrada por su amplio uso en el tratamiento de enfermedades linfoproliferativas y metástasis leptomeníngeas (9). Sadik et. Alabama. informó sobre la viabilidad y seguridad del uso de metotrexato intratecal (ITMTX) como tratamiento para pacientes que no responden con formas progresivas de EM (10). En su estudio abierto, encontraron que ITMTX puede tener un efecto beneficioso en formas progresivas de EM y que fue bien tolerado sin eventos adversos graves.

En el último año los investigadores han tratado a 8 pacientes con MTX IT según el protocolo propuesto. Hasta ahora estos pacientes reciben de 1 a 3 terapias de MTX IT sin eventos adversos significativos. Los eventos adversos que se informaron fueron: fatiga durante varios días después de la terapia y dolor de cabeza leve.

Objetivo El objetivo de los investigadores es evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la administración intratecal de metotrexato en pacientes con EM progresiva.

Métodos Estudio Población 30 pacientes con EM progresiva Criterios de inclusión

• Edad 18-750 años
• Diagnóstico clínicamente definitivo de EM según los criterios de McDonald 2010.
• Forma progresiva de la enfermedad definida por la progresión confirmada de la escala expandida del estado de discapacidad (EDSS) sin recaída en al menos 0,5 puntos o más en los seis meses anteriores a la inscripción.

Criterio de exclusión

• El embarazo
• Infección activa
• Condición médica significativa asociada, como malignidad, enfermedad cardíaca u otra condición autoinmune concurrente.
• Alergia conocida al MTX.
• WBC<4000 células/µL
• Lym<800 células/µL
• Tratado con fingolimod o natalizumab 3 meses antes de la inscripción

Tratamiento El médico administrará 12,5 mg de MTX diluidos a una concentración de hasta 4 mg/mL en cloruro de sodio al 0,9 por ciento con 4 mg de Dexametasona mediante aguja de punción lumbar. Estas dosis son dosis estándar del tratamiento IT con MTX.

Los tratamientos se programarán con 3 meses de diferencia durante 1 año. Un total de 4 tratamientos en 1 año.

Se obtendrá un CBC con diferencial antes de cada tratamiento para evaluar el nivel de supresión hematológica.

Evaluación A. Los pacientes serán evaluados cada 3 meses por un médico que no sea su médico tratante con lo siguiente: Escala ampliada de estado de discapacidad de Kurtzke (EDSS). 25 FW, 9 PHT, prueba de modalidades de dígitos de símbolo (SDMT), escala de fatiga (FSS) y escala de depresión (BDI). En cada una de las visitas se le preguntará al paciente acerca de los eventos adversos (EA) y se le indicará que nos informe cada EA/queja médica que experimente entre visitas.

Se seguirán los AE hasta la resolución o hasta la finalización del estudio, lo que ocurra primero. Todos los eventos adversos graves (SAE) se seguirán hasta la resolución del evento, hasta que la condición se estabilice, hasta que el evento se explique de otra manera o hasta que el sujeto se pierda durante el seguimiento. El investigador es responsable de garantizar que el seguimiento incluya cualquier investigación complementaria que pueda estar razonablemente indicada para dilucidar la naturaleza y/o la causalidad del SAE. Cualquier información de seguimiento con respecto a SAE debe informarse al comité de Helsinki dentro de las 24 horas.

Tratamiento El médico administrará 12,5 mg de MTX diluidos a una concentración de hasta 4 mg/mL en cloruro de sodio al 0,9 por ciento con 4 mg de Dexametasona mediante aguja de punción lumbar. Estas dosis son dosis estándar del tratamiento IT con MTX.

Los tratamientos se programarán con 3 meses de diferencia durante 1 año. Un total de 4 tratamientos en 1 año.

Se obtendrá un CBC con diferencial antes de cada tratamiento para evaluar el nivel de supresión hematológica.

Prueba de laboratorio Después de obtener el consentimiento informado para realizar el procedimiento, un médico realizará una punción lumbar con una aguja de calibre 25 y se obtendrá una muestra de líquido cefalorraquídeo (LCR) y se analizarán los parámetros que incluyen recuento y diferencial de células, concentración de proteína y glucosa, bandas oligoclonales , concentración de IgG, análisis celular por citometría de flujo para subconjuntos de células CD3+, CD20+, CD14+ y medición de varios mediadores solubles como: CXCL13, CD23, cadenas ligeras, TNFa, IFNg, IL-17, IL-2, IL-10, BDNF y Neurofilamentos serán estudiados por ELISA

Exploración por resonancia magnética La exploración por resonancia magnética del cerebro se realizará dentro de 1 semana antes de cada tratamiento. El protocolo de resonancia magnética incluye las siguientes secuencias: T1, T2, FLAIR, T1 con gadolinio, DTI.