Intratekalt metotrexat för progressiv multipel skleros: en öppen studie med en arm (ITMTXPMS)

Protokoll intratekalt metotrexat för progressiv multipel skleros: en öppen enarmsstudie

Inledning Multipel skleros (MS) kännetecknas patologiskt av demyelinisering, axonal förlust och bildning av gliaärr. Kliniskt har de flesta patienter ett skovvis-förlöpande förlopp av MS (RRMS) som med tiden kan bli progressiv utan remission - en sekundär progressiv MS (SPMS). Cirka 15 % av patienterna har ett progressivt förlopp från debut som kallas primärt progressivt (PP) (1). Under de senaste decennierna har flera behandlingar godkänts främst för användning i RRMS.

Behandlingar för SPMS kan fortfarande vara effektiva för den tidiga fasen av denna kurs, men den blir ineffektiv för den senare fasen av SPMS (2,3) För PPMS finns för närvarande ingen godkänd behandling. Mer effektiva terapier behöver därför utvecklas för behandling av SPMS och PPMS.

Metotrexat (MTX), en antimetabolit, har använts kliniskt sedan 1948 då det visade sig ge tillfällig remission av akut barnleukemi. Metotrexat binder irreversibelt till och hämmar dihydrofolatreduktas, hämmar bildningen av reducerat folat och tymidylatsyntetas, vilket resulterar i hämning av purin- och tymidylsyrasyntesen, vilket stör DNA-syntes, reparation och cellulär replikation.

På grund av dess indirekta immunsuppressiva effekter används MTX vid behandling av autoimmuna tillstånd som reumatoid artrit och psoriasis (4). Lågdos oralt MTX (7,5 mg per vecka) visade sig vara milt effektivt för att bromsa försämringen hos patienter med SPMS (5).

Det finns ackumulerande bevis för att det hos patienter med progressiv MS finns follikulära lymfoida strukturer i hjärnhinnorna och i Virchow-Robin-utrymmena (8). Dessa folliklar är anrikade på lymfocyter och dendritiska celler som kan driva CNS-inflammatoriska svar i sjukdomen. Detta CNS-begränsade immunsvar kan vara opåverkat av systemisk immunmodulering och immunsuppressiva terapier. Därför kan intratekal terapi inriktas på den patologiska follikulära lymfoida aktiviteten.

Säkerheten för intratekal MTX (ITMTX) har visats genom dess utbredda användning vid behandling av lymfoproliferativa sjukdomar och leptomeningeala metastaser (9). Sadik et. Al. rapporterade om genomförbarheten och säkerheten av att använda intratekalt metotrexat (ITMTX) som behandling för patienter som inte svarar med progressiva former av MS (10). I sin öppna studie fann de att ITMTX kan ha en gynnsam effekt vid progressiva former av MS och att det tolererades väl utan några allvarliga biverkningar.

Under det senaste året har utredarna behandlat 8 patienter med IT MTX enligt det föreslagna protokollet. Hittills har dessa patienter fått 1-3 behandlingar av IT MTX utan signifikant biverkning. De biverkningar som rapporterades var: trötthet i flera dagar efter behandling och mild huvudvärk.

Mål Utredarnas syfte är att utvärdera effektiviteten, säkerheten och tolerabiliteten av intratekal administrering av metotrexat hos patienter med progressiv MS.

Metodstudie Population 30 progressiva MS-patienter Inklusionskriterier

• Ålder 18-750 år
• Kliniskt säker diagnos av MS enligt McDonalds kriterier 2010.
• Progressiv sjukdomsform definierad av bekräftad expanderad handikappstatusskala (EDSS) progression utan återfall med minst 0,5 poäng eller mer under de sex månaderna före inskrivningen.

Exklusions kriterier

• Graviditet
• Aktiv infektion
• Betydande associerat medicinskt tillstånd såsom malignitet, hjärtsjukdom eller samtidigt andra autoimmuna tillstånd.
• Känd allergi mot MTX.
• WBC <4000 celler/µL
• Lym<800 celler/µL
• Behandlas med fingolimod eller natalizumab 3 månader före inskrivning

Behandling Läkaren kommer att administrera 12,5 mg MTX utspädd till en koncentration på upp till 4 mg/ml i 0,9 procent natriumklorid med 4 mg dexametason via lumbalpunktionsnål. Dessa doser är standarddoser för IT-behandling med MTX.

Behandlingarna kommer att schemaläggas med 3 månaders mellanrum under 1 år. Totalt 4 behandlingar på 1 år.

En CBC med differential kommer att erhållas före varje behandling för att bedöma nivån av hematologisk suppression.

Utvärdering A. Patienterna kommer att utvärderas var tredje månad av en annan läkare än sin behandlande läkare med följande: Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS). 25 FW , 9 PHT, Symbol Digit Modalities Test (SDMT), trötthetsskala (FSS) och depressionsskala (BDI). Vid varje besök kommer patienten att tillfrågas om biverkningar (AE) och kommer att instrueras att rapportera oss varje AE/medicinsk klagomål han kommer att uppleva mellan besöken.

AE kommer att följas tills den är klar eller genom att studien är klar, beroende på vad som inträffar först. Alla allvarliga biverkningar (SAE) kommer att följas tills händelsen lösts, tills tillståndet stabiliseras, tills händelsen förklaras på annat sätt eller tills patienten är förlorad för uppföljning. Utredaren ansvarar för att se till att uppföljningen inkluderar eventuella kompletterande utredningar som rimligen kan indikeras för att klargöra SAE:s natur och/eller orsakssamband. All uppföljningsinformation om SAE måste rapporteras till Helsingforskommittén inom 24 timmar.

Behandling Läkaren kommer att administrera 12,5 mg MTX utspädd till en koncentration på upp till 4 mg/ml i 0,9 procent natriumklorid med 4 mg dexametason via lumbalpunktionsnål. Dessa doser är standarddoser för IT-behandling med MTX.

Behandlingarna kommer att schemaläggas med 3 månaders mellanrum under 1 år. Totalt 4 behandlingar på 1 år.

En CBC med differential kommer att erhållas före varje behandling för att bedöma nivån av hematologisk suppression.

Laboratorietest Efter att ha erhållit informerat samtycke för att utföra proceduren kommer en läkare att utföra en lumbalpunktion med en 25 gauge nål och cerebrospinalvätska (CSF) prov kommer att tas och analysera för parametrar inklusive cellantal och differential, protein- och glukoskoncentration, oligoklonala band , IgG-koncentration, cellulär analys med flödescytometri för CD3+, CD20+, CD14+ cellundergrupper och mätning av flera lösliga mediatorer såsom: CXCL13, CD23, lätta kedjor, TNFa, IFNg, IL-17, IL-2, IL-10, BDNF och neurofilament kommer att studeras med ELISA

MR-undersökning Hjärn-MR-undersökning kommer att göras inom 1 vecka före varje behandling. MRT-protokollet inkluderar följande sekvenser: T1, T2, FLAIR, T1 kommer att gadolinium, DTI.