用于进行性多发性硬化症的鞘内注射甲氨蝶呤：一项开放标签单臂研究 (ITMTXPMS)

用于进行性多发性硬化症的鞘内注射甲氨蝶呤方案：一项开放标签单臂研究

简介 多发性硬化症 (MS) 在病理学上的特征是脱髓鞘、轴突丢失和神经胶质瘢痕形成。 在临床上，大多数患者都有 MS 的复发缓解过程 (RRMS)，随着时间的推移可能会进展而没有缓解 - 继发进展性 MS (SPMS)。 大约 15% 的患者从发病开始就出现进展性病程，称为原发性进展 (PP) (1)。 在过去的几十年中，已经批准了几种主要用于 RRMS 的治疗方法。

SPMS 的治疗对于本课程的早期阶段可能仍然有效，但对于 SPMS 的后期阶段无效 (2,3) 对于 PPMS，目前尚无批准的治疗方法。 因此，需要开发更有效的疗法来治疗 SPMS 和 PPMS。

甲氨蝶呤 (MTX) 是一种抗代谢物，自 1948 年被发现可暂时缓解急性儿童白血病以来一直用于临床。 甲氨蝶呤不可逆地结合并抑制二氢叶酸还原酶，抑制还原叶酸的形成，以及胸苷酸合成酶，导致嘌呤和胸苷酸的合成受到抑制，从而干扰DNA合成、修复和细胞复制。

由于其间接免疫抑制作用，MTX 用于治疗自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎和牛皮癣 (4)。 发现低剂量口服 MTX（每周 7.5 毫克）在减缓 SPMS 患者的恶化方面有轻微效果 (5)。

越来越多的证据表明，在进行性 MS 患者中，脑膜和 Virchow-Robin 间隙中存在滤泡性淋巴结构 (8)。 这些滤泡富含淋巴细胞和树突状细胞，可驱动疾病中的 CNS 炎症反应。 这种 CNS 限制性免疫反应可能不受全身免疫调节和免疫抑制疗法的影响。 因此，鞘内治疗可能针对病理性滤泡淋巴活动。

鞘内注射 MTX (ITMTX) 的安全性已通过其在治疗淋巴增生性疾病和软脑膜转移中的广泛应用得到证实 (9)。 萨迪克等。 铝。报道了使用鞘内注射甲氨蝶呤 (ITMTX) 治疗无反应的进行性 MS 患者的可行性和安全性 (10)。 在他们的开放标签研究中，他们发现 ITMTX 可能对进行性多发性硬化症有有益作用，而且耐受性良好，没有严重的不良事件。

在去年，研究人员根据拟议的方案用 IT MTX 治疗了 8 名患者。 到目前为止，这些患者接受了 1-3 次 IT MTX 治疗，没有出现明显的不良事件。 报告的不良事件是：治疗后几天的疲劳和轻度头痛。

目的 研究人员的目的是评估鞘内注射甲氨蝶呤对进行性 MS 患者的疗效、安全性和耐受性。

方法 研究人群 30 名进行性 MS 患者 纳入标准

• 年龄 18-750 岁
• 根据 2010 年 McDonald 标准临床明确诊断为 MS。
• 由确认的扩展残疾状态量表 (EDSS) 进展定义的进行性疾病形式在入组前六个月内无复发至少 0.5 分或更高。

排除标准

• 怀孕
• 主动感染
• 重要的相关医疗状况，例如恶性肿瘤、心脏病或并发的其他自身免疫性疾病。
• 已知对 MTX 过敏。
• WBC<4000 个细胞/µL
• Lym<800 个细胞/µL
• 入组前 3 个月接受过芬戈莫德或那他珠单抗治疗

治疗 医生将通过腰椎穿刺针将 12.5 毫克 MTX 稀释至浓度高达 4 毫克/毫升的 0.9% 氯化钠和 4 毫克地塞米松。 这些剂量是用 MTX 进行 IT 治疗的标准剂量。

治疗将间隔 3 个月，持续 1 年。1 年内总共进行 4 次治疗。

每次治疗前将获得具有差异的CBC以评估血液学抑制水平。

评估 A. 患者将每 3 个月由治疗医生以外的医生使用以下内容进行评估：Kurtzke 扩展残疾状态量表 (EDSS)。 25 FW、9 PHT、符号数字模态测试 (SDMT)、疲劳量表 (FSS) 和抑郁量表 (BDI)。 在每次就诊中，患者都会被问及不良事件 (AE)，并会被指示向我们报告他在两次就诊之间遇到的每一个 AE/医疗投诉。

将跟踪 AE 直到解决或完成研究，以先到者为准。 将跟踪所有严重不良事件 (SAE)，直到事件解决、情况稳定、事件得到其他解释或受试者失访。 研究者负责确保后续行动包括任何可能被合理指出的补充调查，以阐明 SAE 的性质和/或因果关系。 有关 SAE 的任何后续信息必须在 24 小时内报告给赫尔辛基委员会。

治疗 医生将通过腰椎穿刺针将 12.5 毫克 MTX 稀释至浓度高达 4 毫克/毫升的 0.9% 氯化钠和 4 毫克地塞米松。 这些剂量是用 MTX 进行 IT 治疗的标准剂量。

治疗将间隔 3 个月，持续 1 年。1 年内总共进行 4 次治疗。

每次治疗前将获得具有差异的CBC以评估血液学抑制水平。

实验室测试 在获得执行该程序的知情同意后，医生将使用 25 号针进行腰椎穿刺，并获取脑脊液 (CSF) 样本并分析参数，包括细胞计数和差异、蛋白质和葡萄糖浓度、寡克隆带、IgG 浓度、通过流式细胞术对 CD3+、CD20+、CD14+ 细胞亚群进行细胞分析，以及测量多种可溶性介质，例如：CXCL13、CD23、轻链、TNFa、IFNg、IL-17、IL-2、IL-10、 BDNF 和神经丝将通过 ELISA 进行研究

MRI 扫描 脑部 MRI 扫描将在每次治疗前 1 周内进行。 MRI 协议包括以下序列：T1、T2、FLAIR、T1 将钆、DTI。