Intratekális metotrexát progresszív sclerosis multiplexre: Nyílt, egykarú vizsgálat (ITMTXPMS)

Protokoll Intratekális metotrexát progresszív sclerosis multiplexre: Nyílt egykarú vizsgálat

Bevezetés A sclerosis multiplexet (MS) kórosan demyelinizáció, axonvesztés és gliaheg képződés jellemzi. Klinikailag a legtöbb betegnél relapszusos-remittáló SM (RRMS) lefolyású, amely idővel remisszió nélkül progresszívvé válhat – egy másodlagos progresszív SM (SPMS). A betegek körülbelül 15%-a kezdettől fogva progresszív lefolyású, amelyet elsődleges progresszívnek (PP) neveznek (1). Az elmúlt évtizedekben számos kezelést engedélyeztek főként RRMS-ben való alkalmazásra.

Az SPMS-kezelések még hatásosak lehetnek ennek a tanfolyamnak a korai szakaszában, de hatástalanná válnak az SPMS későbbi szakaszában (2,3) A PPMS-re jelenleg nincs jóváhagyott kezelés. Így az SPMS és a PPMS kezelésére hatékonyabb terápiákat kell kidolgozni.

A metotrexátot (MTX), egy antimetabolitot 1948 óta használják klinikailag, amikor is megállapították, hogy átmeneti javulást eredményez az akut gyermekkori leukémiában. A metotrexát irreverzibilisen kötődik a dihidrofolát-reduktázhoz, és gátolja azt, gátolja a redukált folsav és a timidilát-szintetáz képződését, ami gátolja a purin- és timidilsav-szintézist, így megzavarja a DNS-szintézist, -javítást és a sejtreplikációt.

Közvetett immunszuppresszív hatásai miatt az MTX-et olyan autoimmun állapotok kezelésére használják, mint a rheumatoid arthritis és a pikkelysömör (4). Az alacsony dózisú orális MTX (hetente 7,5 mg) enyhén hatásosnak bizonyult az SPMS-ben szenvedő betegek állapotromlásának lassításában (5).

Egyre több bizonyíték van arra vonatkozóan, hogy progresszív SM-es betegekben follikuláris limfoid struktúrák találhatók az agyhártyában és a Virchow-Robin terekben (8). Ezek a tüszők limfocitákban és dendritikus sejtekben gazdagok, amelyek a központi idegrendszer gyulladásos reakcióit válthatják ki a betegségben. Ezt a központi idegrendszeri korlátozott immunválaszt a szisztémás immunmoduláció és az immunszuppresszív terápia nem befolyásolhatja. Ezért az intratekális terápia a patológiás follikuláris limfoid aktivitást célozhatja meg.

Az intratekális MTX (ITMTX) biztonságosságát a limfoproliferatív betegségek és a leptomeningeális metasztázisok kezelésében való széles körű alkalmazása bizonyítja (9). Sadik et. Al. beszámolt az intratekális metotrexát (ITMTX) alkalmazásának megvalósíthatóságáról és biztonságosságáról az SM progresszív formáiban szenvedő, nem reagáló betegek kezelésére (10). Nyílt vizsgálatukban azt találták, hogy az ITMTX jótékony hatással lehet az SM progresszív formáira, és jól tolerálható, súlyos mellékhatások nélkül.

Az elmúlt évben a vizsgálók 8 beteget kezeltek IT MTX-szel a javasolt protokoll szerint. Eddig ezek a betegek 1-3 IT MTX terápiát kaptak jelentős mellékhatás nélkül. A mellékhatásokról a következőket számoltak be: fáradtság a kezelés után több napig és enyhe fejfájás.

Célkitűzés A kutatók célja az intratekális metotrexát adagolásának hatékonyságának, biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése progresszív SM-es betegeknél.

Módszerek Vizsgálat Populáció 30 progresszív SM-beteg Bevonási kritériumok

• Életkor 18-750 év
• Az SM klinikailag határozott diagnózisa a McDonald kritériumok szerint 2010.
• Progresszív betegségforma, amelyet a megerősített kiterjesztett rokkantsági státusz skála (EDSS) igazolt, relapszus nélküli progressziója határoz meg, legalább 0,5 ponttal a felvételt megelőző hat hónapban.

Kizárási kritériumok

• Terhesség
• Aktív fertőzés
• Jelentős kapcsolódó egészségügyi állapot, például rosszindulatú daganat, szívbetegség vagy egyidejű egyéb autoimmun állapot.
• Ismert allergia az MTX-re.
• WBC <4000 sejt/µl
• Lym<800 sejt/µl
• 3 hónappal a beiratkozás előtt fingolimoddal vagy natalizumabbal kezelték

Kezelés Az orvos 12,5 mg MTX-et ad be legfeljebb 4 mg/ml koncentrációra hígítva 0,9%-os nátrium-kloriddal és 4 mg dexametazonnal lumbálpunkciós tűn keresztül. Ezek a dózisok az MTX-kezelés standard dózisai.

A kezelések ütemezése 3 hónap különbséggel történik 1 évre. Összesen 4 kezelés 1 év alatt.

A hematológiai szuppresszió szintjének felmérése érdekében minden kezelés előtt különbségi CBC-t kell készíteni.

Értékelés A. A betegeket 3 havonta a kezelőorvosuktól eltérő orvos értékeli a következőkkel: Kurtzke Kiterjesztett rokkantsági állapot skála (EDSS). 25 FW , 9 PHT, Symbol Digit Modalities Test (SDMT), fáradtsági skála (FSS) és depressziós skála (BDI). Minden egyes vizit alkalmával a beteget megkérdezik a nemkívánatos eseményekről (AE), és utasítják, hogy jelentse nekünk minden mellékhatást/orvosi panaszt, amelyet a vizitek között tapasztal.

A mellékhatásokat a megoldásig vagy a vizsgálat befejezéséig követik, attól függően, hogy melyik következik be előbb. Minden súlyos nemkívánatos eseményt (SAE) követni kell az esemény feloldásáig, amíg az állapot stabilizálódik, amíg az eseményt más módon meg nem magyarázzák, vagy amíg az alany el nem vesződik a nyomon követéstől. A vizsgáló felelős azért, hogy a nyomon követés minden olyan kiegészítő vizsgálatot magában foglaljon, amely ésszerűen indokolt a SAE természetének és/vagy ok-okozati összefüggésének tisztázása érdekében. A SAE-vel kapcsolatos minden további információt 24 órán belül jelenteni kell a Helsinki Bizottságnak.

Kezelés Az orvos 12,5 mg MTX-et ad be legfeljebb 4 mg/ml koncentrációra hígítva 0,9%-os nátrium-kloriddal és 4 mg dexametazonnal lumbálpunkciós tűn keresztül. Ezek a dózisok az MTX-kezelés standard dózisai.

A kezelések ütemezése 3 hónap különbséggel történik 1 évre. Összesen 4 kezelés 1 év alatt.

A hematológiai szuppresszió szintjének felmérése érdekében minden kezelés előtt különbségi CBC-t kell készíteni.

Laboratóriumi vizsgálat Az eljárás elvégzéséhez szükséges tájékozott beleegyezés megszerzése után az orvos lumbálpunkciót végez 25 gauge tűvel, majd limbális folyadék (CSF) mintát vesz, és elemzi a paramétereket, beleértve a sejtszámot és a különbséget, a fehérje- és glükózkoncentrációt, az oligoklonális sávokat. , IgG koncentráció, sejtelemzés áramlási citometriával CD3+, CD20+, CD14+ sejtalcsoportokhoz, és számos oldható mediátor mérése, mint például: CXCL13, CD23, könnyű láncok, TNFa, IFNg, IL-17, IL-2, IL-10, A BDNF-et és a neurofilamenteket ELISA-val vizsgáljuk

MRI-vizsgálat Az agy MRI-vizsgálatára minden kezelés előtt 1 héten belül kerül sor. Az MRI protokoll a következő szekvenciákat tartalmazza: T1, T2, FLAIR, T1 lesz gadolínium, DTI.