HBV 感染患者における REP 2139 (REP 9AC') の治療上の安全性と有効性

慢性 B 型肝炎は、B 型肝炎ウイルス (HBV) による体の感染によって引き起こされる長期的な状態です。 この感染症は、多くの場合、肝臓の炎症や瘢痕化を引き起こし、最終的に肝硬変や肝不全につながる可能性があります。 これらの感染症は、肝細胞癌 (肝癌) の発生の主要な原因の 1 つでもあります。

一部の薬は慢性 B 型肝炎感染症の治療に承認されていますが、まれなケースを除いて完全な治療法を提供するものではありません (治癒とは、一般に、血液と肝臓から B 型肝炎ウイルスが失われ、持続的な免疫制御が確立されることを意味します)。その後の HBV 感染)。 しかし、これらの薬は、感染性ウイルスの産生を遅らせたり止めたりすることにより、慢性肝感染症の存在に起因する肝障害や肝がんのリスクを大幅に減少させます. したがって、現在利用可能な薬剤に伴う主な問題は、これらの薬剤による長期の治療を必要とする肝細胞からのウイルスのクリアランスの欠如です。 慢性 B 型肝炎感染患者に役立つ新薬を特定する必要があることは明らかです。 核酸ベースのポリマー (NAP) は、感染した肝細胞からの表面抗原タンパク質 (HBsAg) の放出をブロックすることにより、HBV 感染に対して作用する新しいクラスの広域スペクトル抗ウイルス化合物です。 REP 101 プロトコルのヒト患者では、以前の NAP 臨床候補である REP 9AC (REP 2055) が、8 人の患者のうち 7 人で血清 HBsAg の顕著な減少またはクリアランスを急速に誘発しました。 HBsAg は、HBV がその慢性性を維持する主要な免疫抑制メカニズムであり、血中の HBsAg を減少または排除することにより、REP 9AC は、HBV 感染を除去できる患者の持続的な免疫応答の回復を誘発できるようです。 慢性 HBV 感染症の患者に持続的なウイルス学的反応 (SVR) を提供する REP 9AC の性能は、現在 HBV 感染症の治療用に承認されているどの化合物よりもはるかに優れているように見えました。

REP 9AC' (REP 2139) は、その前身である REP 9AC (REP 2055) の修正版です。 どちらも、アデノシンとシチジンのヌクレオチドが交互に並んだ 40mer のホスホロチオエート オリゴヌクレオチドであり、REP 9AC の場合、毒性が低く、ヒト患者の B 型肝炎感染の治療に非常に効果的であることが示されています。 REP 9AC' の修飾により、REP 9AC に見られるすべての抗ウイルス活性を保持しながら、REP 9AC と比較して REP 9AC' の安定性が大幅に向上し、炎症誘発活性が低下します。 これらの修飾 (シトシンの 5-メチル化および各ヌクレオチドのリボース糖の 2' O メチル化) は両方とも、ヒト核酸で自然に発生する修飾であり、臨床試験で十分に許容されることが知られています。 REP 9AC' は、慢性 HBV 患者において、REP 9AC よりも投与量が大幅に少なく、副作用が少ない、より強力な抗ウイルス活性を達成できると予想されます。

慢性HBV感染患者におけるREP 9ACの活性を評価する現在進行中のREP 101からの現在の中間データ分析は、次のことを示しています。

1. 8 人の患者における REP 9AC 曝露は、最大 600mg/週および 400mg/日 (連続 7 日間) の用量で、一般的に忍容性が良好でした。 投与に関連する副作用には、薬物投与中の軽度から中等度の炎症誘発性反応 (かゆみおよび発熱) が含まれ、薬物投与が完了すると消失します。 慢性的な副作用には、血液抗凝固作用の軽度の上昇（国際正規化比〜1.5）と血清低カルシウム血症（ミネラルサプリメントで容易に軽減されます）が含まれます.
2. REP 9AC は、禁止された投薬レジメンに準拠したすべての患者で血清 HBsAg の減少またはクリアランスを達成しました (7 人中 7 人)。
3. これらの 7 人の患者のうち、5 人は感染の少なくとも部分的な免疫学的制御の回復を示しました (血清抗 HB の出現と血清 HBV DNA セットポイントの確立)。
4. 免疫反応を達成した 5 人の患者のうち、3 人はわずか 20 週間の REP 9AC 治療で SVR オフ治療を達成し、18、12、および 10.5 か月間感染を完全かつ永続的に免疫学的に制御しました。
5. REP 9AC の次善の安定性は、薬の性能を損なう可能性が高い要因です。

この提案された研究は、REP 9AC' が HBV に慢性的に感染したヒト患者に投与された場合に十分に許容されることを実証し、REP 9AC' を単剤療法として投与し、その後、免疫療法。

NAP: Replicor の技術は、NAP の新しい特性を利用して、ウイルス活動に重要な相互作用を阻害します。 この技術は、既知のエンベロープ ウイルスのすべてのファミリーに対して in vitro で有効です。 REPLICor の概念実証化合物である REP 9 (REP 2006) および REP 9C (REP 2031) とその第 1 世代の臨床候補である REP 9AC (REP 2055) は、次のウイルス感染に対する in vivo での強力な抗ウイルス活性も実証しています: HCV、HBV ( DHBV)、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス-2、エボラ、インフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス。

NAP (REP 9、REP 9C、および REP 9AC) は、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、アヒル、および非経口の複数の投与経路 (非経口、経口、局所およびエアロゾル) により、急性および慢性レジメンで治療的に有効な用量で投与されています。検出可能な副作用のないヒト霊長類種。 さらに、このクラスの化合物 (ホスホロチオエート オリゴヌクレオチド) は、いくつかの臨床試験でヒト患者に十分に許容されることが知られています。

REPLICor は、REP 9AC' の修飾と NAP に存在する抗ウイルス活性との適合性を間接的に検証しました。2'O メチル糖修飾は、インビボでアヒル B 型肝炎ウイルスに対する NAP の抗ウイルス活性に影響を与えないことがわかり、さらに実質的にヌクレアーゼ分解に対する NAP の安定性を改善し、ヒト末梢血単核細胞における NAP の免疫反応性を大幅に低下させます。 シトシンの 5' メチル化は、無細胞相互作用アッセイで標的相互作用に影響を与えないことが示され、核酸の免疫反応性を軽減することはよく知られています。

現在、慢性 HBV の治療の成功には、治療後の HBV 感染に対する永続的な制御を達成するために、適切な免疫応答 (適応免疫と自然免疫の両方) の回復を触媒するための免疫刺激が必要であるという考えが広く受け入れられています。 REP 101 プロトコールの結果は、血清 HBsAg を除去すると、このタンパク質によって媒介される慢性的な免疫抑制が除去されることを示唆しています。 しかし、これまでに治療を受けた患者では、HBsAg の減少/クリアランスに対する不均一な免疫応答が見られます (血清 HBV DNA の減少によって測定): 血清 HBsAg の減少/除去後に強い免疫応答を示す患者は約 40% にすぎません。 この観察結果は、HBsAg 抑制が永続的な免疫学的制御を確立するために不可欠である一方で、多くの患者で永続的な免疫学的制御を達成するために特定の免疫刺激も必要である可能性があることを強く示唆しています。

チモシンα１（Ｚａｄａｘｉｎ（商標））は、合成的に調製されたチモシンα１ポリペプチド（２８アミノ酸、分子量３１０８）であり、ヒトに存在する天然サイモシンα１と同一である。 サイモシン アルファ 1 は、ペプチドのインターフェロン アルファ ファミリーと相同性を共有しますが、インターフェロン アルファとは異なり、ヒト被験者へのザダキシンの投与は、重大な副作用を伴いません。 さらに重要なことに、ザダキシンを他の炎症誘発性化合物（インターフェロンアルファなど）と一緒に投与しても、これらの化合物の副作用プロファイルは変化しません.

ザダキシンは、HBV 感染を制御できる免疫応答を再確立する際に重要ないくつかのサイトカインの産生を刺激できるという点で、インターフェロン アルファの免疫刺激特性の多くを共有しています。 ザダキシンは、ナチュラル キラー、CD4 および CD8 細胞の産生を刺激することもできます。これらはすべて、HBV 感染の持続的な免疫学的制御の確立と相関することが知られています。

クリニックでの慢性 HBV の治療では、ザダキシン単剤療法により、患者の 30 ～ 50% で HBeAg および HBV DNA セロクリアランスを達成できます。これは、インターフェロン アルファで達成できるものと同等またはそれ以上です。 より重要なのは、HBV DNA セロクリアランスを達成する患者の割合が継続的に増加するという一貫した観察です (インターフェロン アルファでは観察されない効果)。

ザダキシンの非常に低い副作用プロファイル (単剤療法として、およびインターフェロン アルファおよび HBV ポリメラーゼ阻害剤との併用療法の両方) と、慢性 HBV 感染症患者の機能的かつ持続的な免疫応答と HBV の制御を刺激する明確な能力に基づいて、研究者らは、現在REP 9AC'を受けている患者におけるザダキシン追加療法は安全であり、持続的な免疫学的制御を達成する患者の能力に相乗効果をもたらす可能性があることを強く疑っています。 -いずれかの治療単独と比較したザダキシン治療。

ザダキシン TM によって提供される免疫刺激は、REP 9AC' 療法中に患者の免疫系から相加的または相乗的な抗ウイルス応答を提供するのに十分なほど強力または広範な免疫刺激効果を提供しない可能性があります。 Pegasys™ ははるかに強力な免疫刺激薬ですが、重大な副作用があるため、グレード 3 の有害事象が観察されなければ、この化合物の投与量を毎週ゆっくりと全量 (週 1 回 180 ug) まで増やします。