Innocuité thérapeutique et efficacité du REP 2139 (REP 9AC') chez les patients infectés par le VHB

L'hépatite B chronique est une affection de longue durée causée par une infection de l'organisme par le virus de l'hépatite B (VHB). Cette infection entraîne souvent une inflammation ou une cicatrisation du foie et peut éventuellement entraîner une cirrhose du foie et une insuffisance hépatique. Ces infections sont également l'une des principales causes du développement du carcinome hépatocellulaire (cancer du foie).

Bien que certains médicaments aient été approuvés pour traiter les infections chroniques par l'hépatite B, ils n'offrent pas une guérison complète, sauf dans de rares cas (une guérison signifie généralement qu'une personne perd le virus de l'hépatite B du sang et du foie et développe un contrôle immunologique durable de infection ultérieure par le VHB). Cependant, ces médicaments diminuent de manière significative le risque de lésions hépatiques et de cancer du foie résultant de la présence d'une infection chronique du foie en ralentissant ou en arrêtant la production de virus infectieux. Ainsi, le principal problème associé aux médicaments actuellement disponibles est le manque d'élimination du virus des hépatocytes, ce qui nécessite un traitement à long terme avec ces médicaments. Il est clairement nécessaire d'identifier de nouveaux médicaments qui peuvent bénéficier aux patients atteints d'infections chroniques par l'hépatite B. Les polymères à base d'acide nucléique (NAP) sont une nouvelle classe de composés antiviraux à large spectre qui agissent contre l'infection par le VHB en bloquant la libération de la protéine antigénique de surface (HBsAg) des hépatocytes infectés. Chez les patients humains du protocole REP 101, le précédent candidat clinique NAP, REP 9AC (REP 2055), a rapidement induit des réductions prononcées ou une clairance de l'HBsAg sérique chez 7 patients sur 8. L'HBsAg est le principal mécanisme immuno-inhibiteur par lequel le VHB maintient sa chronicité et en réduisant ou en éliminant l'HBsAg du sang, REP 9AC semble capable de provoquer la restauration de réponses immunologiques durables chez les patients capables d'éliminer l'infection par le VHB. La performance du REP 9AC pour fournir des réponses virologiques soutenues (RVS) chez les patients atteints d'une infection chronique par le VHB semble être de loin supérieure à celle de tout composé actuellement approuvé pour le traitement de l'infection par le VHB

REP 9AC' (REP 2139) est une version modifiée de son prédécesseur, REP 9AC (REP 2055). Les deux sont des oligonucléotides phosphorothioates 40-mères composés d'une alternance de nucléotides d'adénosine et de cytidine et, dans le cas du REP 9AC, il a été démontré qu'ils ont une faible toxicité et qu'ils sont très efficaces dans le traitement de l'hépatite B chez les patients humains. Les modifications de REP 9AC' améliorent significativement la stabilité et réduisent l'activité pro-inflammatoire de REP 9AC' par rapport à celle de REP 9AC tout en conservant toute l'activité antivirale retrouvée dans REP 9AC. Ces deux modifications (5-méthylation des cytosines et 2' O méthylation du sucre ribose dans chaque nucléotide) sont des modifications naturelles de l'acide nucléique humain et sont connues pour être bien tolérées dans les essais cliniques. On s'attend à ce que REP 9AC' soit capable d'atteindre une activité antivirale plus robuste chez les patients atteints de VHB chronique avec des exigences de dosage significativement plus faibles et moins d'effets secondaires que REP 9AC.

L'analyse actuelle des données intermédiaires du REP 101 toujours en cours évaluant l'activité du REP 9AC chez les patients atteints d'une infection chronique par le VHB indique ce qui suit :

1. L'exposition au REP 9AC chez huit patients a été généralement bien tolérée à des doses allant jusqu'à 600mg/semaine et 400mg/jour (pendant sept jours continus). Les effets secondaires liés à l'administration comprennent des réactions pro-inflammatoires légères à modérées pendant l'administration du médicament (démangeaisons et fièvre) qui disparaissent une fois l'administration du médicament terminée. Les effets secondaires chroniques comprennent une légère élévation de l'anticoagulation sanguine (rapport international normalisé ~1,5) et une hypocalcémie sérique (facilement atténuée par un supplément minéral).
2. REP 9AC a obtenu une réduction ou une clairance sérique de l'HBsAg chez tous les patients conformes au schéma posologique prescrit (7 sur 7).
3. Parmi ces sept patients, 5 ont démontré la restauration d'un contrôle immunologique au moins partiel de leur infection (apparition d'anti-HBs sériques et établissement d'un seuil ADN VHB sérique plus bas).
4. Sur les cinq patients ayant obtenu une réponse immunologique, trois ont obtenu une RVS hors traitement avec seulement 20 semaines de traitement REP 9AC avec un contrôle immunologique complet et durable de leur infection pendant 18, 12 et 10,5 mois.
5. La stabilité sous-optimale du REP 9AC est un facteur susceptible d'altérer les performances du médicament.

Cette étude proposée est conçue pour démontrer que REP 9AC' peut être bien toléré lorsqu'il est administré à des patients humains infectés de manière chronique par le VHB et pour évaluer si une réduction des titres viraux peut être observée lorsque REP 9AC' est administré en monothérapie puis en association avec immunothérapie.

NAP : la technologie de Replicor utilise les nouvelles propriétés des NAP pour inhiber les interactions critiques pour l'activité virale. Cette technologie est active in vitro contre toutes les familles connues de virus enveloppés. Les composés de preuve de concept de REPLICor, REP 9 (REP 2006) et REP 9C (REP 2031) et son candidat clinique de première génération, REP 9AC (REP 2055) ont également démontré une puissante activité antivirale in vivo contre les infections virales suivantes : VHC, VHB ( DHBV), Cytomégalovirus, Herpes Simplex virus-2, Ebola, grippe et virus respiratoire syncytial.

Les NAP (REP 9, REP 9C et REP 9AC) ont été administrés à des doses thérapeutiquement actives dans des régimes aigus et chroniques par de multiples voies d'administration (parentérale, orale, topique et aérosol) chez des souris, des rats, des hamsters, des cobayes, des canards et des animaux non espèces de primates humains sans effets secondaires détectables. De plus, cette classe de composés chimiques (oligonucléotides phosphorothioates) est connue pour être bien tolérée chez les patients humains dans plusieurs essais cliniques.

REPLICor a validé la compatibilité des modifications du REP 9AC' avec l'activité antivirale présente indirectement dans les NAP : la modification du sucre méthyle 2'O s'est avérée ne pas affecter l'activité antivirale des NAP contre le virus de l'hépatite B du canard in vivo et s'est en outre révélée substantiellement améliorer la stabilité des NAP à la dégradation par les nucléases et réduire considérablement leur immunoréactivité dans les cellules mononucléaires du sang périphérique humain . Il a été démontré que la 5'méthylation de la cytosine n'affecte pas l'interaction cible dans les essais d'interaction sans cellule et est bien connue pour atténuer l'immunoréactivité des acides nucléiques.

C'est maintenant une notion largement répandue que tout résultat positif dans le traitement du VHB chronique doit impliquer une immunostimulation afin de catalyser la restauration des réponses immunitaires appropriées (à la fois adaptatives et innées) afin d'obtenir un contrôle durable de l'infection par le VHB après le traitement. Les résultats du protocole REP 101 suggèrent que l'élimination de l'HBsAg sérique supprime l'immunosuppression chronique médiée par cette protéine. Cependant, il existe une réponse immunologique hétérogène à la réduction/élimination de l'HBsAg chez les patients traités à ce jour (mesurée par le déclin sérique de l'ADN du VHB) : seuls environ 40 % des patients semblent présenter une forte réponse immunologique après la réduction/l'élimination de l'HBsAg sérique. Cette observation suggère fortement que si la suppression de l'HBsAg est essentielle pour établir un contrôle immunologique durable, une immunostimulation spécifique peut également être nécessaire chez de nombreux patients afin qu'ils obtiennent un contrôle immunologique durable .

La thymosine alpha 1 (Zadaxin™) est un polypeptide de thymosine alpha 1 préparé synthétiquement (28 acides aminés, poids moléculaire 3108) qui est identique à la thymosine alpha 1 naturelle présente chez l'homme. La thymosine alpha 1 partage une homologie avec la famille de peptides de l'interféron alpha, mais contrairement à l'interféron alpha, l'administration de Zadaxin chez les sujets humains ne s'accompagne d'aucun effet secondaire significatif. Plus important encore, l'administration de Zadaxin avec d'autres composés pro-inflammatoires (comme l'interféron alpha) ne modifie pas les profils d'effets secondaires de ces composés.

La zadaxine partage bon nombre des propriétés immunostimulatrices de l'interféron alpha en ce sens qu'elle est capable de stimuler la production de plusieurs cytokines importantes pour rétablir une réponse immunitaire capable de contrôler l'infection par le VHB. Zadaxin est également capable de stimuler la production de cellules tueuses naturelles, CD4 et CD8, toutes connues pour être corrélées à la mise en place d'un contrôle immunologique durable de l'infection par le VHB.

Dans le traitement du VHB chronique en clinique, la monothérapie par Zadaxin est capable d'obtenir une séroclairance de l'HBeAg et de l'ADN du VHB chez 30 à 50 % des patients, ce qui est comparable ou supérieur à celui que l'on peut obtenir avec l'interféron alpha. Plus importante est l'observation constante selon laquelle la proportion de patients obtenant une séro-élimination de l'ADN du VHB sans traitement augmente continuellement (un effet non observé avec l'interféron alpha).

Sur la base du profil d'effets secondaires très faible de Zadaxin (à la fois en monothérapie et en association avec l'interféron alpha et les inhibiteurs de la polymérase du VHB) et sa capacité évidente à stimuler une réponse immunitaire fonctionnelle et durable et à contrôler le VHB chez les patients atteints d'infections chroniques par le VHB, les chercheurs soupçonnent fortement que le traitement d'appoint par Zadaxin chez les patients recevant actuellement REP 9AC' sera sûr et pourrait avoir un effet synergique sur la capacité des patients à obtenir un contrôle immunologique durable, augmentant ainsi considérablement la proportion de patients obtenant un contrôle immunologique durable avec REP 9AC' - Thérapie à la zadaxine par rapport à l'une ou l'autre des thérapies seules.

Il est possible que l'immunostimulation fournie par Zadaxin™ ne fournisse pas un effet immunostimulant suffisamment fort ou large pour fournir une réponse antivirale additive ou synergique du système immunitaire du patient pendant le traitement par REP 9AC'. Étant donné que Pegasys™ est un médicament immunostimulant beaucoup plus puissant mais ayant des effets secondaires importants, le dosage de ce composé sera lentement augmenté chaque semaine jusqu'à une dose complète (180 ug une fois par semaine) à condition qu'aucun événement indésirable de grade 3 ne soit observé.